Bisturis, raios, drogas e anticorpos

Os tratamentos oncológicos são cada vez mais engenhosos e afiados

The Economist

24 Setembro 2017 | 03h00

O tumor primário da professora Diane Milley estava localizado no lobo médio de seu pulmão direito, que foi totalmente removido pelos médicos. A cirurgia é uma antiga forma de tratamento oncológico. Atualmente, os cirurgiões dispõem de uma série de instrumentos, do laser à criocirurgia — congelamento de tecidos anormais —, que lhes permitem fazer intervenções cada vez mais precisas e limitadas. Além disso, os aparelhos de ultrassom, ressonância magnética, tomografia computadorizada e tomografia por emissão de pósitrons reduziram em muito a necessidade das “cirurgias exploratórias”, realizadas com o objetivo de determinar a localização e extensão das formações tumorais.

Com frequência, à cirurgia se seguem sessões de radioterapia. Pouco depois da descoberta dos raios X, no século 19, ficou evidente que, por ser capaz de matar células, esse tipo de radiação poderia ser utilizada como terapia oncológica. Os primeiros médicos a empregar o recurso determinavam a dose correta de radiação mirando o aparelho em seus próprios braços, à espera de que os raios fizessem surgir na pele uma coloração rosada. Muitos acabaram desenvolvendo leucemia.

Hoje a radioterapia é considerada segura para seus praticantes e traz ainda mais benefícios para os pacientes. Com frequência, depois da remoção de um câncer, utiliza-se a radioterapia para aniquilar as células neoplásicas que escaparam do bisturi do cirurgião. Há também casos em que a técnica é empregada para destruir o próprio tumor, em especial quando ele se aloja em locais de difícil acesso para uma cirurgia. Nos países ricos, aproximadamente metade dos pacientes com tumores localizados são tratados com radioterapia. No Reino Unido, de cada cinco pacientes oncológicos que conseguem se curar, dois passam apenas por sessões de radioterapia ou são submetidos a elas em conjunto com outros tipos de intervenção. A terapia é particularmente eficaz no tratamento do câncer de mama e de próstata.

Para tornar tudo isso possível, os médicos físicos recorrem a raios X e radiação gama, além da radiação de nêutrons e, cada vez mais, de prótons. Também dispõem de técnicas sofisticadas para concentrar os raios sobre o tumor, sem atingir os tecidos saudáveis ao redor. Foi o que Milley descobriu ao desenvolver uma metástase superficial no cérebro e ser submetida a uma radiocirurgia estereotáxica. O procedimento utiliza imagens 3D para determinar a localização exata do tumor e, em seguida, lançar sobre ele uma série de diferentes raios, provenientes de vários pontos. Apenas no local de intersecção de todos os raios sua dose é alta o bastante para matar as células — os danos causados individualmente pelos raios, em sua trajetória de entrada e saída, são comparativamente reduzidos. A ideia é estabelecer a correspondência mais exata possível entre a extensão desse entrecruzamento letal de raios e a localização do tumor. Segundo Emma Harris, médica física do Institute of Cancer Research (ICR), de Londres, atualmente isso é o que há de mais avançado em radioterapia: “Com o direcionamento do feixe de raios e a variação na intensidade é possível gerar volumes extraordinários de radiação”.

A protonterapia, que utiliza feixes de prótons, é outra técnica que tenta eliminar o tumor sem prejudicar os tecidos circundantes. Calibrando a energia do feixe, os físicos conseguem determinar a profundidade a ser atingida antes que a radiação tenha seu impacto mais destrutivo. Tal especificidade é particularmente útil no tratamento de tumores localizados na região dos olhos, no cérebro e na medula espinhal.

Com cápsulas e sementes radioativas, introduzidas no corpo do paciente e posicionadas no local desejado, também é possível emitir radiação internamente. Uma nova versão dessa técnica está sendo desenvolvida pela Nanobiotix, empresa de biotecnologia com sede em Paris. Seus pesquisadores utilizam nanopartículas contendo óxido de háfnio, que geram elétrons quando expostas a raios X. A ideia é injetar essas nanopartículas no tumor e, em seguida, ativá-las com um feixe de raios X, a fim de obter efeitos destrutivos concentrados.

Além da cirurgia no pulmão e das sessões de radioterapia para tratar a metástase no cérebro, Milley também se submeteu a sessões de quimioterapia — terceira resposta ao câncer que os oncologistas desenvolveram ao longo do século 20. Seu “coquetel” era composto de cisplatina, um medicamento contendo platina, que foi aprovado em 1978, e uma droga chamada Alimta (pemetrexedo).

As origens da quimioterapia remontam ao desenvolvimento de armas químicas na 1.ª Guerra. Estudando os registros de soldados afetados por gás mostarda, dois professores da Universidade Yale, Louis Goodman e Alfred Gilman, notaram que muitos deles apresentavam baixa contagem de glóbulos brancos no sangue. Isso levou os dois farmacologistas a imaginar que as neoplasias marcadas pela proliferação de glóbulos brancos — conhecidas como linfomas — poderiam ser tratadas com substâncias similares. O primeiro paciente a receber o tratamento foi um homem com linfoma em estágio avançado, hoje conhecido pelas iniciais “J. D.”. Seus sintomas apresentaram regressão significativa.

A terapia funcionou porque o gás mostarda danifica o DNA das células, interrompendo a divisão celular. O efeito não é restrito às células cancerígenas, mas, como essas células se dividem em ritmo muito acelerado, são particularmente afetadas pelo veneno. Em 1947, verificou-se que a aminopterina, substância química que inibe a divisão celular ao interromper o metabolismo do ácido fólico, era capaz de produzir remissões em crianças com leucemia aguda. Isso levou ao desenvolvimento do metotrexato, agente quimioterápico que em 1956 foi responsável pelas primeiras curas de câncer metastático e que ainda hoje é bastante utilizado. Na década de 1960, esse tipo de antineoplásico já obtinha remissões de longo prazo, e até curas, em pacientes com linfoma de Hodgkin e leucemia linfoblástica aguda infantil. Na década seguinte vieram as primeiras curas de câncer de testículo. São poucos os tipos de neoplasia maligna que podem ser curados com a utilização isolada de agentes quimioterápicos, mas, no caso de muitas formas da doença, é possível empregá-los para reduzir substancialmente o tumor, mantendo-o sob controle durante um bom tempo. Como acontece com a radioterapia, a quimioterapia costuma ser utilizada para eliminar os resquícios de câncer deixados pela remoção de um tumor primário.

Afinidades eletivas. Um dos problemas da quimioterapia é que os tumores podem desenvolver resistência a seus agentes. Como as células acumulam novas mutações à medida que crescem, a maior parte das neoplasias são geneticamente heterogêneas. Algumas dessas mutações podem deixar as células menos suscetíveis à ação dos agentes quimioterápicos. Com o avanço do tratamento, é possível que essas células se tornem mais numerosas. E, à medida que elas se dividem, há também o risco de que acumulem mutações que as deixam ainda mais resistentes: o câncer desenvolve resistência à quimioterapia de forma muito semelhante ao modo como uma infecção se torna resistente aos antibióticos com que é tratada. Em virtude disso, atualmente os tratamentos quimioterápicos costumam envolver a utilização de coquetéis de drogas: é mais difícil desenvolver resistência a duas ou três drogas utilizadas de forma concomitante.

Outro problema é que os agentes quimioterápicos também atacam as células que estão se dividindo por razões legítimas, e não neoplásicas. Daí os efeitos colaterais, que podem incluir fadiga, queda de cabelos, mudanças de humor e náuseas. A severidade dos efeitos varia muito de paciente para paciente; em certos casos, alguns desses efeitos, como as náuseas, podem ser tratados com medicamentos secundários. Por outro lado, há drogas que podem ter efeitos colaterais de longo prazo, prejudicando o coração, as células nervosas e a fertilidade.

Antes de dar início às sessões de quimioterapia, porém, Milley foi tratada com uma droga de outro tipo, o Tarceva (erlotinibe). O Tarceva é uma molécula pequena, que bloqueia os sinais transmitidos por uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Sabe-se que o câncer de pulmão está associado a pelo menos oito mutações que põem os EGFR em estado de constante atividade; e o tumor de Milley continha uma delas. A ação do Tarceva fez com que os tumores minúsculos presentes em diversos pontos do corpo de Milley diminuíssem de tamanho. Num deles a redução chegou a 60%. A professora pôde voltar à sala de aula.

Uma arma fundamental no ataque a moléculas e mecanismos neoplásicos específicos é o anticorpo. Os anticorpos são proteínas produzidas pelo sistema imunológico que se prendem a determinado pedaço — o “antígeno” — de uma molécula em particular. Sua transformação em drogas produzidas em larga escala é um dos triunfos da biotecnologia. Nos anos 1990, essas drogas começaram a ser utilizadas no tratamento do câncer. Concebidas para agir sobre antígenos presentes em células tumorais, mas não em outras células, elas são muito mais específicas do que os agentes quimioterápicos mais antigos. O Rituxan (rituximabe), anticorpo que atua sobre uma proteína localizada na superfície das células B do sistema imunológico — cuja proliferação desordenada é a marca do linfoma não Hodgkin de células B — foi aprovado em 1997. Outras terapias específicas que bloqueiam sinais de crescimento em diferentes tipos de câncer, desenvolvidas entre o fim dos anos 1990 e o começo dos anos 2000, incluem o Herceptin (trastuzumabe) e o Erbitux (cetuximabe), que são anticorpos, bem como o Iressa (gefitinibe) e o Gleevec (imatinibe), que são moléculas menores, como o Tarceva. Essas drogas transformaram o tratamento de muitos tipos de câncer. O Herceptin, por exemplo, mudou radicalmente o prognóstico do câncer de mama em pacientes cujos tumores apresentam a mutação HER2. Recebendo um coquetel que mistura Herceptin com outra droga, mulheres diagnosticadas com a forma metastática da doença hoje costumam ter uma sobrevida de quase cinco anos. Antes elas raramente viviam mais do que 20 meses.

Outra arma promissora no combate a neoplasias específicas são as drogas que atuam sobre a criação de novos vasos sanguíneos. Para crescer e chegar a ter mais do que alguns milímetros, os tumores precisam estimular a formação de novos vasos sanguíneos que lhes tragam nutrientes. A primeira droga a inibir esse processo, o Avastin (bevacizumabe), foi aprovada em 2004. Atualmente, é utilizada no tratamento de tumores colorretais, renais e pulmonares de estágio avançado.

Uma terceira estratégia é o ataque aos sistemas de reparo do DNA. A perda de parte da capacidade de reparo do DNA ajuda os tumores a acumular mutações e esse, com frequência, é um dos mecanismos que contribuem para sua formação. Apesar disso, todo câncer precisa manter algumas funções residuais de reparo do DNA. Do contrário, suas células acabariam morrendo. Os tumores que apresentam mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, por exemplo, são extremamente dependentes de um mecanismo sobressalente de reparo do DNA que utiliza as proteínas poli (ADP-ribose) polimerases (PARPs). Os cientistas desenvolveram drogas para inibir esse mecanismo de reparo. Em sua ausência, danos genéticos generalizados levam as células cancerígenas à morte. Alguns desses inibidores de PARP se mostraram valiosos no combate a tumores de mama associados a mutações nos genes BRCA; também têm produzido resultados promissores no tratamento do câncer de ovário. E parecem oferecer boas perspectivas no caso de alguns tipos de câncer de próstata e de pâncreas.

Graças ao sequenciamento do genoma humano, e à subsequente e extraordinária redução nos custos do sequenciamento do DNA, hoje é muito mais fácil localizar alvos para esses tipos de terapia. Ter um genoma de referência, servindo como base de comparação, facilita imensamente a identificação de mutações em formações tumorais. Uma vez identificados os genes, os cientistas podem utilizá-los para compreender as dinâmicas moleculares da doença e, em tese, encontrar novos alvos para os desenvolvedores de drogas.

Químicas imperfeitas. O diretor do Sanger Institute, Mike Stratton, pôs em andamento o Projeto Genoma do Câncer em 2000, quando o sequenciamento ainda era tarefa comparativamente árdua. A ideia era examinar as mutações de 40 genes diferentes. Num primeiro momento, porém, limitações práticas obrigaram os pesquisadores a concentrar seus esforços em apenas 20 deles. O terceiro gene a ser examinado foi o BRAF. Sequenciando genes encontrados em 500 tumores, os pesquisadores verificaram que, em metade ou mais dos melanomas malignos de sua amostra, havia mutantes BRAF pondo ainda mais vias de sinalização de crescimento celular em sobremarcha. Em 2011, foi aprovado o primeiro inibidor de BRAF: o Zelboraf (vemurafenibe). Num ensaio clínico, a sobrevida de seis meses chegou a 84%, ante 64% entre os pacientes tratados com quimioterapia tradicional. A droga se mostrou bastante tóxica — esse tipo de medicamento também tem efeitos colaterais —, mas mesmo assim foi aprovada pelas autoridades sanitárias.

Agora, como os cientistas já sequenciaram centenas de milhares de tumores, a caça a novos alvos começa a gerar retornos decrescentes. Apesar de haver nas formações tumorais centenas de genes suscetíveis a mutações, só um número limitado deles promove o desenvolvimento do tumor e é comum a certa quantidade de neoplasias. O grosso dos esforços atualmente se concentra não na localização de novos alvos, mas na formulação de drogas de segunda geração, concebidas para atacar alvos que já se mostraram vulneráveis. O objetivo é produzir medicamentos que apresentem maior eficácia ou tenham menos efeitos colaterais ou ambas as coisas. Busca-se também mesclar a especificidade de anticorpos projetados para agir sobre um alvo de características bem definidas com outras formas de tratamento, combinando o anticorpo com algo venenoso, como, por exemplo, um elemento radioativo, de forma que o anticorpo funcione como o código postal da vítima a ser atacada.

Mas ainda há alvos contra os quais os cientistas estão investindo pela primeira vez. Em 2016, a droga Xalkori (crizotinibe) teve aprovada sua utilização no tratamento de tumores pulmonares que apresentam a mutação ROS1. Louis Staudt, diretor do centro de genômica do câncer no NCI, diz que entre 1% e 3% dos tumores de pulmão são impulsionados por uma mutação ROS1. Parte de seu trabalho consiste na elaboração de um repositório de informação genômica, que deve auxiliar na identificação de mais fatores de desenvolvimento cancerígeno de baixa ocorrência.

Essas “terapias-alvo” estão mudando a maneira como médicos e autoridades sanitárias veem o câncer. Tradicionalmente, a classificação dos tumores obedecia a critérios de localização e comportamento. Agora a classificação também pode ser feita com base nos genes tumorais suscetíveis a mutações. Isso dá margem a novos tipos de investigação, como o ensaio clínico MATCH, atualmente em curso no NCI, que combina pacientes e tratamentos com base nas mudanças genéticas encontradas em seus tumores. Como parte do estudo, mais de 6 mil pacientes, que se encontram em tratamento em mais de 1 mil instituições, tiveram seus tumores sequenciados. O número elevado de participantes é necessário para a identificação de mutações raras, que podem estar impulsionando o desenvolvimento de certos tumores.

No início do ano, a oncologia atingiu um marco extremamente significativo em sua transição para a era genômica: a Food and Drug Administration (FDA, agência de vigilância sanitária dos EUA) aprovou um tratamento baseado num indicador genético específico, e não no tipo de tumor — segundo sua localização e estrutura tecidual — a ser tratado. Outra aprovação com base em um “biomarcador” deve acontecer em breve. Trata-se de uma droga que tem como alvo uma família de proteínas sinalizadoras, conhecidas pelo nome de receptores de tropomiosina quinase, que desempenham papel importante no crescimento tumoral. Ainda outro caso é o de uma mutação rara (presente em cerca de 1% dos pacientes apenas), em que os genes TRK se fundem com outros genes. A empresa de biotecnologia Loxo Oncology desenvolveu uma droga que ataca a aberração; a ideia é que ela seja licenciada para utilização em qualquer indivíduo portador da mutação.

Por outro lado, embora as terapias-alvo representem avanço significativo em relação aos tratamentos quimioterápicos tradicionais, também compartilham de algumas de suas deficiências. Nos anos 2000, Olivia Rossanese, pesquisadora do ICR, trabalhou no desenvolvimento de um inibidor de BRAF para o laboratório farmacêutico britânico GSK. Diz ela: “Formulamos a droga, dissemos que os pacientes com essa mutação responderiam bem a ela e isso de fato aconteceu. Foi uma história linda, até o momento em que os tumores começaram a desenvolver resistência à droga”. Para os tumores, as terapias-alvo, inclusive as que fazem uso de anticorpos, são apenas mais uma barreira a ser contornada em seu esforço de crescimento descontrolado — mais cedo ou mais tarde, eles as contornam.

Durante 13 meses, Milley respondeu bastante bem ao Tarceva. Então seu médico, do Dana-Farber Cancer Institute, de Boston, notou a presença de manchas em suas glândulas adrenais, indicadoras de resistência. Milley passou a ser tratada com o agente quimioterápico cisplatina. Deu certo por oito meses. Quando a droga começou a falhar, ela retomou o tratamento com o Tarceva, que funcionou por mais quatro meses. Parecia ser o fim da linha em se tratando de terapias aprovadas. A única opção que restava para a professora era tentar a sorte num ensaio clínico. Ela concordou com a ideia.

Em meados de outubro de 2015, Milley recebeu uma ligação inesperada de seu médico. Infelizmente, ela não preenchia os requisitos para participar do ensaio clínico escolhido. Mas a FDA acabara de aprovar uma nova droga para o tratamento de câncer de pulmão: o Keytruda (pembrolizumabe). A droga pertencia a uma nova classe de tratamentos promissores, conhecida como imunoterapia./ TRADUÇÃO ALEXANDRE HUBNER

© 2017 THE ECONOMIST NEWSPAPER LIMITED. DIREITOS RESERVADOS. PUBLICADO SOB LICENÇA. O TEXTO ORIGINAL EM INGLÊS ESTÁ EM WWW.ECONOMIST.COM

Mais conteúdo sobre:
TheEconomist Medicina Câncer

Encontrou algum erro? Entre em contato

O Estadão deixou de dar suporte ao Internet Explorer 9 ou anterior. Clique aqui e saiba mais.