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Com o avanço da covid-19, médicos ao redor do mundo passaram a testar diversas drogas CJ Gunther/ EFE

65 estudos científicos investigam efeitos da cloroquina contra covid-19; só 3 foram finalizados

Mesmo sem estudo conclusivo, médicos ao redor do mundo utilizam droga contra malária para tratar pacientes graves de covid-19

Fabiana Cambricoli, O Estado de S.Paulo

11 de abril de 2020 | 05h00

Até a pandemia do coronavírus, a cloroquina era conhecida como um medicamento usado no tratamento de doenças como malária, lúpus e artrite reumatoide. Com o avanço da covid-19 e sem uma terapia comprovada cientificamente para combatê-la, médicos ao redor do mundo passaram a testar diversas drogas e associações entre elas, especialmente para os casos mais graves – e a cloroquina é uma delas.

Ao menos 65 estudos clínicos estão sendo realizados no mundo para investigar a eficácia da cloroquina e hidroxicloroquina contra a covid-19. Por enquanto, três foram finalizados, dois chineses e um francês, e os resultados são controversos. Mas, diante da falta de uma opção certeira e apesar de efeitos colaterais graves, como arritmia cardíaca e problema de visão, há médicos que vêm utilizando a droga, especialmente em pacientes em estado grave ou crítico. 

O que era mais um medicamento sendo receitado na luta contra a covid-19 ganhou destaque após ser citado pelos presidentes Jair Bolsonaro e Donald Trump, dos EUA, como possível solução para a pandemia.

Nas últimas semanas, governos, agências regulatórias e entidades médicas autorizaram o uso compassivo do remédio para pacientes internados (para quando não há outra opção de tratamento), mas ressaltaram que os estudos finalizados até agora não permitiam ampliar a recomendação para pacientes leves nem garantir a ausência de efeitos colaterais.

Entidades médicas e de saúde tratam o tema com cautela. A Organização Mundial da Saúde (OMS) afirma que os possíveis benefícios de cloroquina apresentados nas pesquisas chinesas e francesa "precisam de confirmação por meio de estudos randomizados (quando os pacientes de cada grupo são escolhidos aleatoriamente)" e afirma estar "preocupada com relatos de indivíduos se automedicando com cloroquina e causando sérios danos a si próprios".

A Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e a Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI) também ressaltam a falta de evidências e desaconselham o uso mais amplo. "Enquanto aguardamos a emergência de novos ensaios clínicos randomizados multicêntricos para avaliar os benefícios da contribuição de cloroquina / hidroxicloroquina no tratamento da covid-19, esses medicamentos não devem ser prescritos de modo generalizado e indiscriminado nos casos leves e ambulatoriais da doença", disse a ASBAI.

Já a SBI afirmou em comunicado considerar o tratamento como "terapia de salvamento experimental", cujo uso deve ser "individualizado e avaliado pelo médico prescritor, avaliando seus possíveis efeitos colaterais e eventuais benefícios".

Diretrizes

O Ministério da Saúde vem embasando suas diretrizes na revisão da literatura científica realizada por um grupo de pesquisadores de instituições como os hospitais Sírio-Libanês e Oswaldo Cruz. É esse trabalho que afirma que 65 estudos estão em andamento e que 3 foram concluídos, com resultados controversos. 

De acordo com os pesquisadores, são várias as limitações e falhas das pesquisas, como amostras pequenas de pacientes, falta de um grupo controle (pacientes que tomaram placebo) e ausência de metodologia duplo-cego, ou seja, quando nem pesquisadores nem pacientes sabem quais doentes estão recebendo o medicamento.

A principal polêmica, agora, é justamente a ampliação da autorização do uso do remédio para qualquer paciente com a infecção. O governo do Estado de São Paulo e a Prefeitura deram aval para a utilização na rede pública contanto que haja recomendação médica e consentimento do paciente, que precisa ser informado dos riscos.

O relatório aponta que as pesquisas são consideradas "pequenas e com alto risco de viés, principalmente associado à falta de mascaramento". O termo refere-se ao problema dos chamados estudos abertos, nos quais pesquisadores e pacientes sabem quais grupos estavam tomando o remédio e quais estavam recebendo placebo, o que pode influenciar os resultados. É por esse risco de influência que o "padrão-ouro" da pesquisa clínica é o estudo randomizado, com grupo controle e duplo-cego.

A principal divergência entre o primeiro estudo chinês e a pesquisa francesa citados no relatório do ministério foi observada no índice de pacientes que tiveram remissão do vírus. No estudo francês, com amostra total de 42 pacientes, 70% dos que tomaram a hidroxicloroquina tiveram diminuição da carga viral contra 12,5% do grupo controle. O estudo não era randomizado nem duplo-cego. Já no estudo chinês, feito com 30 doentes, não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os resultados dos dois grupos: o controle, inclusive, teve uma taxa de remissão viral maior do que o que tomou a hidroxicloroquina (93,3% contra 86,7%). Após 14 dias, os 30 pacientes apresentaram o exame negativo. A pesquisa chinesa era randomizada, mas aberta.

O terceiro estudo, também chinês e com 62 participantes, mostrou que o uso de hidroxicloroquina propiciou melhora no tempo de febre, de tosse e da imagem do pulmão na tomografia, mas não mediu nem a remissão viral nem o desfecho clínico final de cura, como alta, óbito ou menor tempo de internação em UTI ou de ventilação mecânica.

"O estudo francês não é randomizado e os grupos não são comparáveis. O primeiro estudo chinês é randomizado, mas o grupo de pacientes é muito pequeno. O segundo estudo chinês mediu melhora de sintomas, mas não acompanhou questões mais importantes. É para se jogar fora os resultados? Não. Mas eles não têm força de recomendação para uso em todos os doentes", afirma Álvaro Avezum, diretor do Centro Internacional de Pesquisa do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e parte da equipe que supervisionou a revisão de estudos feita para o documento do ministério.

Também integrante do grupo que colaborou com a relatório, a médica Rachel Riera, coordenadora do Núcleo de Avaliação de Tecnologia em Saúde do Hospital Sírio-Libanês, destaca que os três estudos tinham problemas nos grupos controle porque em alguns os pacientes não foram escolhidos aleatoriamente ou, quando foram, os grupos tinham perfis diferentes, o que também pode influenciar nos resultados. "Se a pesquisa não tem grupo controle ou os grupos são muito heterogêneos não é possível atribuir o resultado exclusivamente ao remédio", diz ela, que também é professora de medicina baseada em evidências da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

Métodos

A realização de um estudo randomizado, com grupo controle e duplo-cego é importante por duas principais razões: primeiro, porque, como em parte dos casos a infecção por coronavírus pode ser combatida pelo próprio sistema imunológico, é preciso ter dois grupos de pacientes em condições similares – um que toma o remédio e outro que não toma – para saber se os resultados obtidos são de fato relacionados à ação do medicamento e não a fatores como a estrutura hospitalar onde o paciente é tratado, a eventuais cuidados extras da equipe de saúde ou mesmo ao acaso. Segundo, para eliminar o risco de os resultados serem prejudicados por algum viés, alguma conduta ou escolha feita pelos pesquisadores que possa distorcer o desfecho, como seleção do perfil de doente que fará parte de cada grupo ou de quais casos serão relatados nos resultados.

É esse último, inclusive, o principal problema de centros de pesquisa que apenas têm descrito casos de melhora com a cloroquina, sem apresentar os dados dos demais pacientes: tanto os que não tomaram o remédio quanto os que tomaram e não tiveram benefício.

A Prevent Senior, por exemplo, que conduz uma pesquisa sobre o uso do medicamento, informou que 300 pacientes já tiveram alta após a utilização da droga, mas não informou o número de pessoas que mesmo com remédio não melhoraram, o índice de óbitos nem a taxa de cura entre os que não fizeram o tratamento. A operadora afirma que os resultados completos do estudo serão publicados em "veículos científicos indexados".

O mesmo grupo francês que fez o estudo que ganhou destaque no mundo publicou nesta sexta-feira, 10, no site de seu instituto o resultado do tratamento de 1.061 doentes tratados com cloroquina – 91,7% teriam sido curados. Mas além da pesquisa não ter sido publicada em nenhuma revista científica, não há registro de grupo controle, o que impede concluir se o resultado obtido foi por causa do tratamento com hidroxicloroquina.

Recomendação

De acordo com os pesquisadores brasileiros que têm acompanhado os estudos sobre o tema, a falta de evidências científicas não significa que o remédio não possa ser usado em casos graves da doença, em que não há opção terapêutica, ou então dentro de protocolos de pesquisa experimentais, mas é preciso ter cautela. "É fato que estamos em uma situação fora do usual e sem precedentes, e a decisão deve ser do médico, com consentimento da família. Mas é preciso deixar claro que, apesar da gravidade da situação, não há evidências nem de eficácia nem da segurança que nos permitam baixar uma recomendação de uso rotineiro para todos os pacientes", diz Avezum.

Rachel ressalta que é possível ter uma resposta sobre a eficácia do medicamento em pouco tempo, contanto que os estudos sejam feitos de forma mais criteriosa. "Se tivermos um estudo bem feito, duplo-cego, randomizado, com ao menos 500 pacientes, já conseguimos saber se ela é eficaz ou não rapidamente. Essa angústia pela resposta é compreensível, o que não é compreensível é abandonar o rigor metodológico", ressalta.

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Hospitais testarão droga em pacientes com quadro leve

Coalizão liderada pelo Oswaldo Cruz avaliará se hidroxicloroquina pode diminuir complicações em doentes de risco

Fabiana Cambricoli, O Estado de S.Paulo

11 de abril de 2020 | 04h56

Uma coalizão de centros médicos coordenada pelo Hospital Alemão Oswaldo Cruz iniciará na segunda-feira um estudo para testar a eficácia da hidroxicloroquina em pacientes com quadros leves de infecção pelo coronavírus, mas que fazem parte de algum grupo de risco da doença.

Segundo Álvaro Avezum, diretor do Centro Internacional de Pesquisa do Oswaldo Cruz, o objetivo do estudo é avaliar se o medicamento pode reduzir hospitalização e complicações respiratórias em pacientes com covid-19 que, em um primeiro momento, não foram internados por não apresentarem maior gravidade.

Dados da literatura científica mostram que 80% dos contaminados pelo novo coronavírus apresentarão sintomas leves e não precisarão de internação. O risco maior de complicação é registrado em grupos populacionais com sistema imunológico mais frágil. Os voluntários deverão ser integrantes de um dos seguintes grupos de risco: idosos, hipertensos, diabéticos ou fumantes.

“São pacientes inicialmente com sintomas leves, em tratamento ambulatorial, mas que têm um fator de risco que pode levar a complicações futuras”, explica Avezum. 

Participarão da pesquisa 1.300 pacientes – metade vai receber o medicamento por sete dias e a outra metade tomará placebo pelo mesmo período. Todos serão acompanhados por especialistas por um mês. 

“Se conseguirmos achar um tratamento que reduza as complicações e as hospitalizações, serão menos leitos de UTI ocupados, menos respiradores sendo utilizados. Teria um impacto positivo para o doente e para o sistema de saúde”, destaca.

Alcance

Avezum conta que a expectativa é incluir no estudo pacientes de cem hospitais brasileiros, públicos e privados, em 50 cidades de 15 Estados do País. “Já temos a confirmação de participação de 40 hospitais e devemos começar a inclusão dos pacientes a partir da próxima semana”, afirma o pesquisador, que vai coordenador o estudo. A pesquisa já recebeu o aval da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep).

O médico diz que a expectativa é de que os 1.300 pacientes sejam todos recrutados no período de seis a sete semanas. Depois disso, será necessário mais um mês de acompanhamento. “No período de 10 a 12 semanas, acredito que já tenhamos os primeiros resultados”, afirma.

Força-tarefa

O estudo é parte da Coalizão Covid Brasil, iniciativa que reúne hospitais, instituições de pesquisa e o Ministério da Saúde para testar possíveis terapias contra o coronavírus. No fim de março, os hospitais Sírio-Libanês, Albert Einstein e HCor já haviam anunciado outros três estudos dentro da coalizão nos quais serão testados hidroxicloroquina, azitromicina e dexametasona em pacientes internados. A estimativa é que os resultados dos estudos com pacientes hospitalizados sejam divulgados no período de dois a três meses. 

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