Calibrando a mira na luta contra o câncer

Calibrando a mira na luta contra o câncer

Com tratamentos mais precisos, um número cada vez maior de indivíduos conseguirá sobreviver a tumores malignos

The Economist

24 Setembro 2017 | 03h00

São raras as pessoas que não têm suas vidas em algum momento dilaceradas pelo câncer. Mais dia, menos dia, seja um amigo, um irmão, um cônjuge, um pai ou um filho, praticamente todo mundo perde alguém para a doença. E hoje isso é ainda mais comum do que no passado. Há uma geração, no mundo desenvolvido, um em cada três indivíduos corria o risco de ouvir o diagnóstico funesto: “Infelizmente, é câncer”. Agora, em alguns países, a ameaça paira sobre quase metade da população. Quanto mais as pessoas se livram de morrer de outras coisas, mais suas células acumulam os desgastes e imperfeições que levam ao câncer. O sujeito faz de tudo para viver mais e como recompensa ganha um tumor.

Em termos mundiais, o câncer só mata menos do que as doenças cardíacas. Em 2015, 8,8 milhões de pessoas morreram em decorrência de tumores malignos, 75% das quais em países de renda baixa e média. Entre 2005 e 2015, observou-se aumento de 33% no número de casos, em razão principalmente do efeito combinado do envelhecimento com o crescimento populacional. Nos próximos 20 anos, a taxa de novos casos deve chegar a 70%.

Tal difusão é contrabalançada pelo fato de que, nos países desenvolvidos, o câncer está se tornando menos letal. Atualmente, nos Estados Unidos, 67% dos pacientes oncológicos têm sobrevida de pelo menos cinco anos. A progressão da doença varia conforme as particularidades do câncer e do próprio paciente. No caso de alguns tumores, como o de pâncreas, a ciência fez pouquíssimos avanços. Mas, de modo geral, há razões para otimismo.

Novas ferramentas de pesquisa, como a produção facilitada de anticorpos, o sequenciamento genético acelerado e os métodos cada vez mais simples de engenharia genética, estão revolucionando o entendimento que os biólogos têm do câncer, viabilizando o desenvolvimento de terapias mais específicas. Além disso, o arsenal da biologia molecular já não está confinado aos laboratórios. Por meio de testes genéticos, é possível identificar as vulnerabilidades específicas do tumor de um paciente em particular. Seus anticorpos podem ser instruídos a atacar as moléculas que desembestaram a se multiplicar desordenadamente. Suas células podem ser modificadas para enfrentar melhor a doença.

E a década atual assistiu ao surgimento de uma abordagem terapêutica inteiramente nova. A ideia de pôr o sistema imunológico para combater tumores com todas as suas armas, que há pouco tempo não passava de um sonho, tornou-se prática médica, com terapias aprovadas para oito tipos de câncer. Nos congressos de oncologia, o entusiasmo é palpável.

Tais avanços têm levado as autoridades sanitárias a agilizar a aprovação de novos tratamentos para doenças com alto grau de letalidade. Se, por um lado, isso faz com que cheguem ao mercado drogas extremamente caras, mas com pouco ou nenhum efeito benéfico, por outro, impulsiona uma onda de investimentos e inovações sem precedentes. O número de drogas oncológicas em desenvolvimento aumentou 45% nos últimos dez anos. Atualmente há 600 delas sendo desenvolvidas por empresas de biotecnologia e laboratórios farmacêuticos.

O cenário não é de todo róseo. Para os mais pobres, a prevenção e o tratamento ainda são precários. Em muitas partes do mundo, o acesso a medicamentos quimioterápicos e analgésicos básicos é restrito. E os problemas não se limitam às nações mais pobres. A incidência de tumores provocados por maus hábitos alimentares, obesidade, consumo excessivo de álcool e tabagismo poderia ser significativamente reduzida nos países ricos. A vacinação contra o vírus do papiloma humano (HPV) é rotineira em Ruanda, mas nos EUA ainda é limitada — o que significa que milhares de mulheres americanas desenvolverão tumores cervicais que poderiam ter sido evitados.

No entanto, mesmo que algumas tarefas simples estejam sendo tragicamente negligenciadas, os avanços não são apenas possíveis. Estão acontecendo./ TRADUÇÃO ALEXANDRE HUBNER

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24 Setembro 2017 | 03h00

A professora Diane Milley lembra que a coisa começou com uma tossinha seca, pouco antes do fim do ano letivo, no verão de 2013. Como se considerava uma mulher saudável — corria três vezes por semana e frequentava uma academia de ginástica —, não achou que fosse motivo para preocupação. Moradora da cidadezinha de Bradford, no Estado de Massachusetts, nos EUA, ela consultou um médico, que receitou um antibiótico. A tosse não foi embora, por isso ele pediu uma radiografia do tórax, que revelou a presença de nódulos no pulmão. Milley se submeteu a uma broncoscopia para retirar uma amostra do tecido. Ao acordar da anestesia, ouviu dois integrantes da equipe médica conversando. Um deles disse: “É maligno”. Ela tinha um câncer de pulmão em estágio avançado.

O corpo de Milley, como o de todos os seres humanos, contém dezenas de trilhões de cópias de seu genoma. Em tese, todas essas cópias deveriam ser mais ou menos iguais. Na prática, com o passar dos anos, elas acumulam danos diversos. O próprio oxigênio que impulsiona o metabolismo celular danifica o DNA em que os genes são armazenados; danos também são produzidos pela radiação naturalmente presente no meio ambiente e pela exposição a inúmeros carcinógenos de baixa potência; isso para não falar na luz do sol e nas infecções virais; ou nos hábitos alimentares e nas drogas recreacionais, notadamente o álcool e o tabaco (de que Milley não fazia uso).

Na imensa maioria dos casos, esses danos são rapidamente revertidos por enzimas de reparo do DNA; a cada mil mutações, menos de uma escapa à correção. Muitas dessas modificações fazem pouca ou nenhuma diferença. Algumas terão consequências para a célula em questão, dificultando ou impedindo que ela desempenhe suas funções. Mas, para o organismo como um todo, perder a contribuição de uma única célula não significa nada.

Há alguns genes, porém, em que os danos não corrigidos podem ter consequências graves. Isso vale principalmente para os que controlam o crescimento celular, como o HER2, que orienta a célula a produzir uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2. Trata-se de uma proteína que, ao identificar a presença de determinado hormônio, manda que a célula se divida. As mutações desse gene podem levar as células a se proliferar sem que haja necessidade. Ao fazê-lo, elas produzem “células filhas” que terão a mesma mutação do HER2 e, portanto, comportamento igual ao seu.

Entre os cerca de 20 mil genes do genoma, há dezenas que, como o HER2, podem começar a produzir divisão celular indesejada ao sofrerem mutações. Para prevenir esse tipo de problema, o organismo dispõe de vários genes supressores de tumores, cuja função é garantir que as células assim danificadas sejam “desligadas”. O mais conhecido deles é o responsável pela codificação da proteína P53, que impede a célula de se reproduzir caso seu DNA esteja danificado. O problema é que esses genes supressores de tumores também estão sujeitos a mutações.

Loteria maligna. À medida que as mutações genéticas se acumulam, a tendência é que surja, entre os trilhões de células do corpo, pelo menos uma que, com cinco ou seis mutações em genes fundamentais, comece a se multiplicar sem parar. Tal tendência não é igual para todo mundo. O genoma de algumas pessoas contém peculiaridades que as torna mais suscetíveis ao fenômeno. Considere-se os genes BRCA1 e BRCA2, responsáveis pela codificação de proteínas que reparam o DNA: os indivíduos que herdam versões danificadas de um desses genes correm maior risco de desenvolver neoplasias malignas (em particular, câncer de mama e de ovário), pois, com uma função crucial já comprometida, passa a ser menor o número de mutações necessárias para o surgimento de um tumor.

Depois de ter dado início a seu crescimento desgovernado, um câncer tende a acumular mais e mais mutações: o Projeto Genoma do Câncer, que o Sanger Institute desenvolve em Cambridge, na Inglaterra, verificou que há tumores com apenas dez mutações e outros com algumas centenas delas. Apesar de todas as células de um câncer descenderem de uma mesma célula-matriz, elas vão se tornando progressivamente diferentes com o passar do tempo. Algumas se desligam do tumor original, dando origem a novas neoplasias em outras partes do organismo. Em geral, o sistema imunológico percebe que há algo de errado e tenta combater o câncer e conter sua disseminação. Às vezes, é bem-sucedido e consegue impedir o crescimento do tumor, ou mesmo aniquilá-lo. Outras vezes não tem tanta sorte.

Quando o câncer de Milley foi diagnosticado, tudo que poderia ter dado errado tinha dado errado: o tumor se espalhara pelo pulmão e por outras partes do corpo. As perspectivas da professora seriam bem melhores se o câncer tivesse sido detectado antes. No caso das neoplasias de pulmão, porém, assim como no de muitas outras formas da doença, os sintomas só costumam aparecer quando o tumor se encontra em estágio avançado de desenvolvimento. Se os médicos tivessem como diagnosticar, com considerável grau de confiança, esses tumores precocemente, muitas vidas poderiam ser salvas.

Em alguns países ricos, certos tipos de câncer — como os de mama, próstata e colo do útero — são regularmente investigados antes do aparecimento de sintomas. Os cientistas vêm tentando aperfeiçoar suas ferramentas de diagnóstico, a fim de que um número maior de tipos de câncer possa ser detectado precocemente (e com maior grau de confiança). Para alguns, as pesquisas têm caráter terrivelmente pessoal. Billy Boyle, presidente da Owlstone Medical, pequena empresa de biotecnologia com sede em Cambridge, na Inglaterra, é um deles. Boyle perdeu a mulher, Kate, mãe de seus dois filhos pequenos, na manhã do Natal de 2014, em decorrência de um câncer de colo do útero que havia sido detectado tarde demais. Com um diagnóstico precoce, diz Boyle, 95% dos pacientes sobrevivem ao câncer colorretal. Mas só 6% resistem à doença quando o tumor chega ao quarto estágio — o mais avançado. Para muitos tumores, a detecção precoce é “nossa maior chance de aumentar a sobrevivência”, diz o pesquisador.

Boyle pretende detectar tumores examinando o hálito do paciente com um espectrômetro de mobilidade iônica — aparelho que faz substâncias químicas atravessarem um campo elétrico oscilante a fim de determinar seu peso. O ar que sai pela boca da pessoa contém ampla gama de moléculas orgânicas, que refletem o que se passa em seu metabolismo. Por afetarem o metabolismo, as neoplasias deveriam modificar o padrão dessas moléculas. Embora seja bastante pequeno — cabe num chip do tamanho de uma moeda — o sistema da Owlstone é extremamente sensível, sendo capaz de identificar moléculas no nível de algumas partes por bilhão. A tese é que, se um dia o sistema conseguir identificar as “digitais” moleculares associadas a determinados tumores, a doença poderá ser detectada muito mais cedo do que com os exames atuais.

Não é apenas na detecção precoce que o aprimoramento dos diagnósticos deve auxiliar. Também pode contribuir para revelar as fragilidades dos tumores. As drogas oncológicas atuam de diferentes maneiras. Em razão disso, embora sejam eficazes contra tumores que apresentam certo conjunto de mutações, deixam intactos aqueles que tiveram desenvolvimento diverso. Nos EUA, segundo Troy Cox, diretor-executivo da Foundation Medicine, empresa de diagnósticos com sede em Cambridge, no Estado de Massachusetts, os médicos atualmente podem lançar mão de “companion diagnostics”, isto é, exames que verificam se o câncer do paciente tende a ser suscetível a determinadas drogas, ou não, antes de se decidir pela utilização de 14 medicamentos. Em virtude de uma mutação presente em seu câncer de pulmão, a professora Milley, por exemplo, pôde ser tratada com uma droga que mirava essa proteína específica.

De acordo com a Foundation Medicine, hoje esses testes genéticos ajudam a planejar o tratamento de 50% a 60% dos tumores sólidos. Novos medicamentos, novos insights sobre os mecanismos neoplásicos e novas tecnologias que permitam verificar a presença de mutações em vários genes ao mesmo tempo tornarão esse tipo de diagnóstico ainda mais informativo num futuro próximo. Muitos, incluindo a principal assessora para a área de saúde do governo britânico, Sally Davies, querem que os testes genéticos se tornem procedimento de rotina para os pacientes oncológicos. A Foundation Medicine e sua concorrente ThermoFisher, com sede em Waltham, também em Massachusetts, esperam ajudar nisso com a produção em larga escala de chips de DNA para cada gene de interesse. A detecção de algumas dessas mutações ajudará os médicos a escolher as melhores drogas para combater o câncer deste ou daquele paciente; no caso de outras, será possível saber como o tumor tende a se desenvolver. Os testes também identificarão mutações para as quais ainda não há medicamentos aprovados, mas que poderiam ser tratadas com drogas em fase de ensaio clínico.

David Hyman, do Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, de Nova York, coordenou um ensaio clínico com um medicamento experimental, o larotrectinib, desenvolvido para tratar tumores em que um gene chamado NTRK1 apresenta uma mutação específica. Como essa mutação é encontrada em menos de 1% dos pacientes oncológicos, recrutar pessoas para participar do ensaio foi um “esforço hercúleo”, conta ele. Mas valeu a pena. A droga foi testada em 50 pacientes com 17 tipos diferentes de câncer. Publicados em junho, os resultados do estudo mostram que 78% dos pacientes, com 12 tumores diferentes, responderam positivamente ao medicamento.

Além de auxiliar na escolha das drogas mais eficazes, os testes genéticos começam a fornecer informações sobre os riscos oferecidos por tumores individuais e seu prognóstico — algo bastante útil para que os médicos possam decidir se determinado paciente precisa realmente ser submetido a tratamento. O MammaPrint, teste desenvolvido pela Agendia, de Amsterdã, analisa a atividade de alguns genes em neoplasias de mama em estágio inicial. Se o teste fosse aplicado rotineiramente a mulheres com câncer de mama em estágio inicial, seria possível saber quais delas poderiam ser dispensadas de fazer quimioterapia após a cirurgia (estudo recente indica que 58% das pacientes se encaixam na situação). A Myriad Genetics, de Salt Lake City, no Estado de Utah, desenvolveu teste semelhante para o câncer de próstata. Estudo recente indica que indivíduos que herdaram uma mutação no gene supressor tumoral P53 fariam bem em se submeter a ressonâncias magnéticas de corpo inteiro, pois o risco para suas células desprotegidas é elevado.

Os testes genéticos normalmente exigem a coleta de células cancerígenas por meio de biópsias. Essas biópsias são procedimentos invasivos, de modo geral executados uma única vez no curso da doença. O problema é que os tumores são formações a um só tempo heterogêneas e instáveis; pode haver diferenças em seu tecido, ou elas podem surgir à medida que ele se desenvolve.

Graças a uma técnica conhecida como “biópsia líquida”, feita por meio de coleta de sangue, agora essa dificuldade é contornável. Como as neoplasias malignas lançam DNA na corrente sanguínea, é possível examinar esses fragmentos de DNA em busca de mutações. A realização, a intervalos regulares, desse tipo de teste seria uma maneira de acompanhar as mutações de um câncer. Recentemente, o Institute for Cancer Research, de Londres, mostrou ser possível utilizar uma biópsia líquida para determinar quais pacientes tendem a se beneficiar de um novo tipo de medicamento, o inibidor de PARP. O exame permitiu que os pesquisadores verificassem, em curto intervalo de tempo — entre quatro e oito semanas —, se a droga estava tendo efeitos positivos. As biópsias líquidas também são uma tecnologia promissora quando se trata de monitorar o ressurgimento de tumores em pacientes que concluíram com sucesso o tratamento. Mark Roschewski, pesquisador do National Cancer Institute (NCI), dos EUA, acredita que a tecnologia tem potencial para oferecer resultados “muito mais precisos que os exames de imagem”.

Biópsias otimizadas. Para as empresas que investem em seu desenvolvimento, a questão é saber se as biópsias líquidas também serão úteis na detecção precoce, mercado que Boyle tenta explorar com seus testes respiratórios. A Guardant Health, de Redwood City, na Califórnia, atualmente oferece aos pacientes uma biópsia líquida que traça o perfil genético do câncer. A companhia vem utilizando os dados coletados para determinar se a tecnologia é aplicável à detecção precoce. Helmy Eltoukhy, fundador e CEO da Guardant, diz que a empresa adota uma abordagem “agnóstica” em relação aos marcadores que busca no sangue: seus pesquisadores não estão atentos apenas ao DNA que os tumores lançam na corrente sanguínea; caso os dados indiquem que o RNA (parente do DNA) ou alguma proteína fornece pistas mais reveladoras da presença de um câncer, é aí que eles concentrarão seus esforços.

Todo teste diagnóstico precisa superar dois obstáculos. Tem que ser sensível o bastante para acusar corretamente a presença de um tumor maligno e, ao mesmo tempo, suficientemente específico para não identificar sinais da doença quando ela não está de fato presente. Quanto mais comum é um exame, maior a importância dessa segunda exigência: os falsos positivos são problema constante para exames tradicionais, como a mamografia e o PSA, utilizado na detecção do câncer de próstata. (É por isso, aliás, que o PSA, embora comum nos EUA, é pouco utilizado na Europa.)

No caso das biópsias líquidas, o desafio será detectar, contra um pano de fundo barulhento e confuso, sinais que indicam a presença de um câncer específico. O diretor do departamento de prevenção ao câncer do NCI, Barry Kramer, adverte que o mesmo marcador pode ter funções diversas em órgãos diferentes. Ele conta que um programa voltado para a detecção de neuroblastomas em crianças pequenas foi interrompido por estar acusando número excessivo de tumores que não mereciam cuidados médicos e cujo tratamento não tinha impacto na taxa de mortalidade. Segundo Eltoukhy, a especificidade é o calcanhar de Aquiles da detecção precoce. Outros pesquisadores duvidam que as biópsias líquidas conseguirão ser suficientemente sensíveis para auxiliar na detecção precoce de tumores, uma vez que, em seu estágio inicial, as neoplasias malignas costumam liberar quantidades muito pequenas de DNA, quando não o fazem apenas ocasionalmente; é possível que outras moléculas se mostrem mais promissoras.

Isso não diminui o entusiasmo do setor de biotecnologia. A Grail, startup de biópsias líquidas do Vale do Silício, que resultou de um desdobramento da empresa de sequenciamento Illumina, recentemente captou US$ 900 milhões em investimentos. No começo do ano, a Guardant levantou US$ 360 milhões. E a Alphabet investiu US$ 65 milhões na startup Freenome, de San Francisco. A fim de verificar o potencial de detecção precoce de sua tecnologia, a Grail está realizando um ensaio clínico que deve contar com a participação de 120 mil mulheres, as quais passarão a realizar, além das mamografias de rotina, as biópsias líquidas da empresa.

A aplicação de biópsias líquidas em grandes contingentes populacionais dependerá do custo — atualmente muito elevado —, da sensibilidade e, sobretudo, da taxa de falsos positivos da tecnologia. A realização de exames e procedimentos desnecessários em razão de falsos positivos gera ansiedade e debilita os pacientes, além de custar caro para os sistemas de saúde. Apesar disso, alguns médicos, como o oncologista Luis Diaz, do Memorial Sloan Kettering, argumentam que o excesso de diagnósticos positivos faz parte do processo: “Ninguém aprende a andar de bicicleta sem levar alguns tombos”.

Os custos e as dificuldades das biópsias líquidas são alguns dos fatores que tornam promissoras as perspectivas da pequena Owlstone, de Boyle. Os metabólitos que seus testes respiratórios pretendem detectar não dependem de que o câncer tenha começado a lançar DNA na corrente sanguínea. O Serviço Nacional de Saúde (NHS) britânico está investindo US$ 1,5 milhão na realização de um ensaio clínico em que pacientes com suspeita de câncer de pulmão são submetidos ao teste respiratório da empresa, ao mesmo tempo em que realizam também os exames tradicionais. Em julho, a Owlstone anunciou a formação de parcerias com instituições acadêmicas para estudar o uso de biópsias respiratórias na detecção de tumores de bexiga, mama, rim, pâncreas, próstata, cérebro e cabeça e pescoço.

Não há dúvida de que, no futuro, as biópsias sanguíneas serão o principal instrumento utilizado no monitoramento e na determinação do perfil de cada câncer. No caso da detecção precoce, porém, outras tecnologias poderão prevalecer. Mais do que o volume de recursos investidos em seu desenvolvimento, a opção vencedora provavelmente será a que oferecer a melhor relação custo-benefício. Os sistemas de saúde favorecerão as tecnologias que puderem ser aplicadas em larga escala. A vantagem é que um número maior de tumores poderá ser curado com os métodos oncológicos mais básicos, mais tradicionais e mais eficientes./ TRADUÇÃO ALEXANDRE HUBNER

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24 Setembro 2017 | 03h00

O tumor primário da professora Diane Milley estava localizado no lobo médio de seu pulmão direito, que foi totalmente removido pelos médicos. A cirurgia é uma antiga forma de tratamento oncológico. Atualmente, os cirurgiões dispõem de uma série de instrumentos, do laser à criocirurgia — congelamento de tecidos anormais —, que lhes permitem fazer intervenções cada vez mais precisas e limitadas. Além disso, os aparelhos de ultrassom, ressonância magnética, tomografia computadorizada e tomografia por emissão de pósitrons reduziram em muito a necessidade das “cirurgias exploratórias”, realizadas com o objetivo de determinar a localização e extensão das formações tumorais.

Com frequência, à cirurgia se seguem sessões de radioterapia. Pouco depois da descoberta dos raios X, no século 19, ficou evidente que, por ser capaz de matar células, esse tipo de radiação poderia ser utilizada como terapia oncológica. Os primeiros médicos a empregar o recurso determinavam a dose correta de radiação mirando o aparelho em seus próprios braços, à espera de que os raios fizessem surgir na pele uma coloração rosada. Muitos acabaram desenvolvendo leucemia.

Hoje a radioterapia é considerada segura para seus praticantes e traz ainda mais benefícios para os pacientes. Com frequência, depois da remoção de um câncer, utiliza-se a radioterapia para aniquilar as células neoplásicas que escaparam do bisturi do cirurgião. Há também casos em que a técnica é empregada para destruir o próprio tumor, em especial quando ele se aloja em locais de difícil acesso para uma cirurgia. Nos países ricos, aproximadamente metade dos pacientes com tumores localizados são tratados com radioterapia. No Reino Unido, de cada cinco pacientes oncológicos que conseguem se curar, dois passam apenas por sessões de radioterapia ou são submetidos a elas em conjunto com outros tipos de intervenção. A terapia é particularmente eficaz no tratamento do câncer de mama e de próstata.

Para tornar tudo isso possível, os médicos físicos recorrem a raios X e radiação gama, além da radiação de nêutrons e, cada vez mais, de prótons. Também dispõem de técnicas sofisticadas para concentrar os raios sobre o tumor, sem atingir os tecidos saudáveis ao redor. Foi o que Milley descobriu ao desenvolver uma metástase superficial no cérebro e ser submetida a uma radiocirurgia estereotáxica. O procedimento utiliza imagens 3D para determinar a localização exata do tumor e, em seguida, lançar sobre ele uma série de diferentes raios, provenientes de vários pontos. Apenas no local de intersecção de todos os raios sua dose é alta o bastante para matar as células — os danos causados individualmente pelos raios, em sua trajetória de entrada e saída, são comparativamente reduzidos. A ideia é estabelecer a correspondência mais exata possível entre a extensão desse entrecruzamento letal de raios e a localização do tumor. Segundo Emma Harris, médica física do Institute of Cancer Research (ICR), de Londres, atualmente isso é o que há de mais avançado em radioterapia: “Com o direcionamento do feixe de raios e a variação na intensidade é possível gerar volumes extraordinários de radiação”.

A protonterapia, que utiliza feixes de prótons, é outra técnica que tenta eliminar o tumor sem prejudicar os tecidos circundantes. Calibrando a energia do feixe, os físicos conseguem determinar a profundidade a ser atingida antes que a radiação tenha seu impacto mais destrutivo. Tal especificidade é particularmente útil no tratamento de tumores localizados na região dos olhos, no cérebro e na medula espinhal.

Com cápsulas e sementes radioativas, introduzidas no corpo do paciente e posicionadas no local desejado, também é possível emitir radiação internamente. Uma nova versão dessa técnica está sendo desenvolvida pela Nanobiotix, empresa de biotecnologia com sede em Paris. Seus pesquisadores utilizam nanopartículas contendo óxido de háfnio, que geram elétrons quando expostas a raios X. A ideia é injetar essas nanopartículas no tumor e, em seguida, ativá-las com um feixe de raios X, a fim de obter efeitos destrutivos concentrados.

Além da cirurgia no pulmão e das sessões de radioterapia para tratar a metástase no cérebro, Milley também se submeteu a sessões de quimioterapia — terceira resposta ao câncer que os oncologistas desenvolveram ao longo do século 20. Seu “coquetel” era composto de cisplatina, um medicamento contendo platina, que foi aprovado em 1978, e uma droga chamada Alimta (pemetrexedo).

As origens da quimioterapia remontam ao desenvolvimento de armas químicas na 1.ª Guerra. Estudando os registros de soldados afetados por gás mostarda, dois professores da Universidade Yale, Louis Goodman e Alfred Gilman, notaram que muitos deles apresentavam baixa contagem de glóbulos brancos no sangue. Isso levou os dois farmacologistas a imaginar que as neoplasias marcadas pela proliferação de glóbulos brancos — conhecidas como linfomas — poderiam ser tratadas com substâncias similares. O primeiro paciente a receber o tratamento foi um homem com linfoma em estágio avançado, hoje conhecido pelas iniciais “J. D.”. Seus sintomas apresentaram regressão significativa.

A terapia funcionou porque o gás mostarda danifica o DNA das células, interrompendo a divisão celular. O efeito não é restrito às células cancerígenas, mas, como essas células se dividem em ritmo muito acelerado, são particularmente afetadas pelo veneno. Em 1947, verificou-se que a aminopterina, substância química que inibe a divisão celular ao interromper o metabolismo do ácido fólico, era capaz de produzir remissões em crianças com leucemia aguda. Isso levou ao desenvolvimento do metotrexato, agente quimioterápico que em 1956 foi responsável pelas primeiras curas de câncer metastático e que ainda hoje é bastante utilizado. Na década de 1960, esse tipo de antineoplásico já obtinha remissões de longo prazo, e até curas, em pacientes com linfoma de Hodgkin e leucemia linfoblástica aguda infantil. Na década seguinte vieram as primeiras curas de câncer de testículo. São poucos os tipos de neoplasia maligna que podem ser curados com a utilização isolada de agentes quimioterápicos, mas, no caso de muitas formas da doença, é possível empregá-los para reduzir substancialmente o tumor, mantendo-o sob controle durante um bom tempo. Como acontece com a radioterapia, a quimioterapia costuma ser utilizada para eliminar os resquícios de câncer deixados pela remoção de um tumor primário.

Afinidades eletivas. Um dos problemas da quimioterapia é que os tumores podem desenvolver resistência a seus agentes. Como as células acumulam novas mutações à medida que crescem, a maior parte das neoplasias são geneticamente heterogêneas. Algumas dessas mutações podem deixar as células menos suscetíveis à ação dos agentes quimioterápicos. Com o avanço do tratamento, é possível que essas células se tornem mais numerosas. E, à medida que elas se dividem, há também o risco de que acumulem mutações que as deixam ainda mais resistentes: o câncer desenvolve resistência à quimioterapia de forma muito semelhante ao modo como uma infecção se torna resistente aos antibióticos com que é tratada. Em virtude disso, atualmente os tratamentos quimioterápicos costumam envolver a utilização de coquetéis de drogas: é mais difícil desenvolver resistência a duas ou três drogas utilizadas de forma concomitante.

Outro problema é que os agentes quimioterápicos também atacam as células que estão se dividindo por razões legítimas, e não neoplásicas. Daí os efeitos colaterais, que podem incluir fadiga, queda de cabelos, mudanças de humor e náuseas. A severidade dos efeitos varia muito de paciente para paciente; em certos casos, alguns desses efeitos, como as náuseas, podem ser tratados com medicamentos secundários. Por outro lado, há drogas que podem ter efeitos colaterais de longo prazo, prejudicando o coração, as células nervosas e a fertilidade.

Antes de dar início às sessões de quimioterapia, porém, Milley foi tratada com uma droga de outro tipo, o Tarceva (erlotinibe). O Tarceva é uma molécula pequena, que bloqueia os sinais transmitidos por uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Sabe-se que o câncer de pulmão está associado a pelo menos oito mutações que põem os EGFR em estado de constante atividade; e o tumor de Milley continha uma delas. A ação do Tarceva fez com que os tumores minúsculos presentes em diversos pontos do corpo de Milley diminuíssem de tamanho. Num deles a redução chegou a 60%. A professora pôde voltar à sala de aula.

Uma arma fundamental no ataque a moléculas e mecanismos neoplásicos específicos é o anticorpo. Os anticorpos são proteínas produzidas pelo sistema imunológico que se prendem a determinado pedaço — o “antígeno” — de uma molécula em particular. Sua transformação em drogas produzidas em larga escala é um dos triunfos da biotecnologia. Nos anos 1990, essas drogas começaram a ser utilizadas no tratamento do câncer. Concebidas para agir sobre antígenos presentes em células tumorais, mas não em outras células, elas são muito mais específicas do que os agentes quimioterápicos mais antigos. O Rituxan (rituximabe), anticorpo que atua sobre uma proteína localizada na superfície das células B do sistema imunológico — cuja proliferação desordenada é a marca do linfoma não Hodgkin de células B — foi aprovado em 1997. Outras terapias específicas que bloqueiam sinais de crescimento em diferentes tipos de câncer, desenvolvidas entre o fim dos anos 1990 e o começo dos anos 2000, incluem o Herceptin (trastuzumabe) e o Erbitux (cetuximabe), que são anticorpos, bem como o Iressa (gefitinibe) e o Gleevec (imatinibe), que são moléculas menores, como o Tarceva. Essas drogas transformaram o tratamento de muitos tipos de câncer. O Herceptin, por exemplo, mudou radicalmente o prognóstico do câncer de mama em pacientes cujos tumores apresentam a mutação HER2. Recebendo um coquetel que mistura Herceptin com outra droga, mulheres diagnosticadas com a forma metastática da doença hoje costumam ter uma sobrevida de quase cinco anos. Antes elas raramente viviam mais do que 20 meses.

Outra arma promissora no combate a neoplasias específicas são as drogas que atuam sobre a criação de novos vasos sanguíneos. Para crescer e chegar a ter mais do que alguns milímetros, os tumores precisam estimular a formação de novos vasos sanguíneos que lhes tragam nutrientes. A primeira droga a inibir esse processo, o Avastin (bevacizumabe), foi aprovada em 2004. Atualmente, é utilizada no tratamento de tumores colorretais, renais e pulmonares de estágio avançado.

Uma terceira estratégia é o ataque aos sistemas de reparo do DNA. A perda de parte da capacidade de reparo do DNA ajuda os tumores a acumular mutações e esse, com frequência, é um dos mecanismos que contribuem para sua formação. Apesar disso, todo câncer precisa manter algumas funções residuais de reparo do DNA. Do contrário, suas células acabariam morrendo. Os tumores que apresentam mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, por exemplo, são extremamente dependentes de um mecanismo sobressalente de reparo do DNA que utiliza as proteínas poli (ADP-ribose) polimerases (PARPs). Os cientistas desenvolveram drogas para inibir esse mecanismo de reparo. Em sua ausência, danos genéticos generalizados levam as células cancerígenas à morte. Alguns desses inibidores de PARP se mostraram valiosos no combate a tumores de mama associados a mutações nos genes BRCA; também têm produzido resultados promissores no tratamento do câncer de ovário. E parecem oferecer boas perspectivas no caso de alguns tipos de câncer de próstata e de pâncreas.

Graças ao sequenciamento do genoma humano, e à subsequente e extraordinária redução nos custos do sequenciamento do DNA, hoje é muito mais fácil localizar alvos para esses tipos de terapia. Ter um genoma de referência, servindo como base de comparação, facilita imensamente a identificação de mutações em formações tumorais. Uma vez identificados os genes, os cientistas podem utilizá-los para compreender as dinâmicas moleculares da doença e, em tese, encontrar novos alvos para os desenvolvedores de drogas.

Químicas imperfeitas. O diretor do Sanger Institute, Mike Stratton, pôs em andamento o Projeto Genoma do Câncer em 2000, quando o sequenciamento ainda era tarefa comparativamente árdua. A ideia era examinar as mutações de 40 genes diferentes. Num primeiro momento, porém, limitações práticas obrigaram os pesquisadores a concentrar seus esforços em apenas 20 deles. O terceiro gene a ser examinado foi o BRAF. Sequenciando genes encontrados em 500 tumores, os pesquisadores verificaram que, em metade ou mais dos melanomas malignos de sua amostra, havia mutantes BRAF pondo ainda mais vias de sinalização de crescimento celular em sobremarcha. Em 2011, foi aprovado o primeiro inibidor de BRAF: o Zelboraf (vemurafenibe). Num ensaio clínico, a sobrevida de seis meses chegou a 84%, ante 64% entre os pacientes tratados com quimioterapia tradicional. A droga se mostrou bastante tóxica — esse tipo de medicamento também tem efeitos colaterais —, mas mesmo assim foi aprovada pelas autoridades sanitárias.

Agora, como os cientistas já sequenciaram centenas de milhares de tumores, a caça a novos alvos começa a gerar retornos decrescentes. Apesar de haver nas formações tumorais centenas de genes suscetíveis a mutações, só um número limitado deles promove o desenvolvimento do tumor e é comum a certa quantidade de neoplasias. O grosso dos esforços atualmente se concentra não na localização de novos alvos, mas na formulação de drogas de segunda geração, concebidas para atacar alvos que já se mostraram vulneráveis. O objetivo é produzir medicamentos que apresentem maior eficácia ou tenham menos efeitos colaterais ou ambas as coisas. Busca-se também mesclar a especificidade de anticorpos projetados para agir sobre um alvo de características bem definidas com outras formas de tratamento, combinando o anticorpo com algo venenoso, como, por exemplo, um elemento radioativo, de forma que o anticorpo funcione como o código postal da vítima a ser atacada.

Mas ainda há alvos contra os quais os cientistas estão investindo pela primeira vez. Em 2016, a droga Xalkori (crizotinibe) teve aprovada sua utilização no tratamento de tumores pulmonares que apresentam a mutação ROS1. Louis Staudt, diretor do centro de genômica do câncer no NCI, diz que entre 1% e 3% dos tumores de pulmão são impulsionados por uma mutação ROS1. Parte de seu trabalho consiste na elaboração de um repositório de informação genômica, que deve auxiliar na identificação de mais fatores de desenvolvimento cancerígeno de baixa ocorrência.

Essas “terapias-alvo” estão mudando a maneira como médicos e autoridades sanitárias veem o câncer. Tradicionalmente, a classificação dos tumores obedecia a critérios de localização e comportamento. Agora a classificação também pode ser feita com base nos genes tumorais suscetíveis a mutações. Isso dá margem a novos tipos de investigação, como o ensaio clínico MATCH, atualmente em curso no NCI, que combina pacientes e tratamentos com base nas mudanças genéticas encontradas em seus tumores. Como parte do estudo, mais de 6 mil pacientes, que se encontram em tratamento em mais de 1 mil instituições, tiveram seus tumores sequenciados. O número elevado de participantes é necessário para a identificação de mutações raras, que podem estar impulsionando o desenvolvimento de certos tumores.

No início do ano, a oncologia atingiu um marco extremamente significativo em sua transição para a era genômica: a Food and Drug Administration (FDA, agência de vigilância sanitária dos EUA) aprovou um tratamento baseado num indicador genético específico, e não no tipo de tumor — segundo sua localização e estrutura tecidual — a ser tratado. Outra aprovação com base em um “biomarcador” deve acontecer em breve. Trata-se de uma droga que tem como alvo uma família de proteínas sinalizadoras, conhecidas pelo nome de receptores de tropomiosina quinase, que desempenham papel importante no crescimento tumoral. Ainda outro caso é o de uma mutação rara (presente em cerca de 1% dos pacientes apenas), em que os genes TRK se fundem com outros genes. A empresa de biotecnologia Loxo Oncology desenvolveu uma droga que ataca a aberração; a ideia é que ela seja licenciada para utilização em qualquer indivíduo portador da mutação.

Por outro lado, embora as terapias-alvo representem avanço significativo em relação aos tratamentos quimioterápicos tradicionais, também compartilham de algumas de suas deficiências. Nos anos 2000, Olivia Rossanese, pesquisadora do ICR, trabalhou no desenvolvimento de um inibidor de BRAF para o laboratório farmacêutico britânico GSK. Diz ela: “Formulamos a droga, dissemos que os pacientes com essa mutação responderiam bem a ela e isso de fato aconteceu. Foi uma história linda, até o momento em que os tumores começaram a desenvolver resistência à droga”. Para os tumores, as terapias-alvo, inclusive as que fazem uso de anticorpos, são apenas mais uma barreira a ser contornada em seu esforço de crescimento descontrolado — mais cedo ou mais tarde, eles as contornam.

Durante 13 meses, Milley respondeu bastante bem ao Tarceva. Então seu médico, do Dana-Farber Cancer Institute, de Boston, notou a presença de manchas em suas glândulas adrenais, indicadoras de resistência. Milley passou a ser tratada com o agente quimioterápico cisplatina. Deu certo por oito meses. Quando a droga começou a falhar, ela retomou o tratamento com o Tarceva, que funcionou por mais quatro meses. Parecia ser o fim da linha em se tratando de terapias aprovadas. A única opção que restava para a professora era tentar a sorte num ensaio clínico. Ela concordou com a ideia.

Em meados de outubro de 2015, Milley recebeu uma ligação inesperada de seu médico. Infelizmente, ela não preenchia os requisitos para participar do ensaio clínico escolhido. Mas a FDA acabara de aprovar uma nova droga para o tratamento de câncer de pulmão: o Keytruda (pembrolizumabe). A droga pertencia a uma nova classe de tratamentos promissores, conhecida como imunoterapia./ TRADUÇÃO ALEXANDRE HUBNER

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