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Ronaldo Schemidt/AFP
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Com teste no Brasil e outros países, pesquisadores preparam vacina de baixo custo contra a covid

Nova formulação - que também terá ensaios clínicos no México, na Tailândia e no Vietnã - pode mudar a maneira como o mundo luta contra a pandemia

Carl Zimmer, The New York Times

05 de abril de 2021 | 19h56

Uma nova vacina contra a covid-19 que está entrando em fase de testes clínicos no Brasil, México, Tailândia e Vietnã pode mudar a forma como o mundo luta contra a pandemia. A vacina, chamada NVD-HXP-S, é a primeira em ensaios clínicos a usar um novo desenho molecular que se espera que crie anticorpos mais potentes do que a atual geração de imunizantes. E a nova vacina pode ser muito mais fácil de fazer.

As vacinas de empresas como Pfizer e Johnson & Johnson precisam ser produzidas em fábricas especializadas, com ingredientes difíceis de adquirir. Em contraste, a nova vacina pode ser produzida em massa a partir de ovos de galinha - os mesmos ovos que produzem bilhões de vacinas contra a gripe todos os anos em fábricas de todo o mundo.

Se a NVD-HXP-S se provar segura e eficaz, as fabricantes de vacinas contra a gripe poderão produzir bem mais de 1 bilhão de doses por ano. Os países de renda baixa e média, que atualmente sofrem para obter vacinas de países mais ricos, serão capazes de fazer a NVD-HXP-S para si próprios ou adquiri-la a baixo custo de vizinhos.

“É uma coisa impressionante - seria uma virada de jogo”, disse Andrea Taylor, diretora assistente do Duke Global Health Innovation Center.

Mas, em primeiro lugar, os ensaios clínicos precisam estabelecer que a NVD-HXP-S realmente funciona em pessoas. A primeira fase dos testes clínicos será concluída em julho, e a fase final levará mais vários meses. Experimentos com animais vacinados, contudo, aumentaram as esperanças quanto às perspectivas da vacina.

“É um golaço para a proteção”, disse o Dr. Bruce Innes, do PATH Center for Vaccine Innovation and Access, que coordenou o desenvolvimento da NVD-HXP-S. “Acho que é uma vacina de primeira linha”.

2P para salvar

As vacinas familiarizam o sistema imunológico com um vírus o suficiente para disparar uma defesa contra o invasor. Algumas vacinas contêm vírus inteiros que foram mortos; outras trazem apenas uma única proteína do vírus. Outras ainda têm instruções genéticas que nossas células podem usar para produzir a proteína viral.

Uma vez exposto a um vírus, ou a parte dele, o sistema imunológico aprende a produzir anticorpos que o atacam. As células imunológicas também podem aprender a reconhecer as células infectadas e destruí-las.

No caso do coronavírus, o melhor alvo do sistema imunológico é a proteína que cobre sua superfície como uma coroa. A proteína, conhecida como spike, se agarra às células e permite que o vírus se funda a elas.

Mas simplesmente injetar proteínas spikes do coronavírus nas pessoas não é a melhor maneira de vaciná-las, porque essas proteínas às vezes assumem formas alteradas e levam o sistema imunológico a produzir os anticorpos errados.

Essa percepção surgiu muito antes da pandemia de covid-19. Em 2015, outro coronavírus apareceu, causando uma forma mortal de pneumonia chamada Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS). Jason McLellan, biólogo estrutural da Geisel School of Medicine em Dartmouth, e seus colegas decidiram fazer uma vacina contra o vírus.

Eles queriam usar a proteína spike como alvo. Mas tiveram de levar em conta o fato de que essa proteína está sempre mudando de forma. À medida que a proteína se prepara para se fundir a uma célula, ela se contorce, deixando de ser algo semelhante a uma tulipa para se transformar em uma coisa mais parecida com um dardo.

Os cientistas chamam essas duas configurações de formas pré-fusão e pós-fusão da spike. Os anticorpos contra a forma de pré-fusão atuam poderosamente contra o coronavírus, mas os anticorpos pós-fusão não o detêm.

McLellan e seus colegas usaram técnicas padrão para fazer uma vacina contra a MERS, mas acabaram com muitas spikes pós-fusão, inúteis para seus propósitos. Em seguida, eles descobriram uma maneira de manter a proteína travada no formato de pré-fusão, semelhante ao de uma tulipa. Tudo o que precisaram fazer foi transformar dois dos mais de 1 mil blocos de construção da proteína em um composto chamado prolina.

A spike resultante - chamada de 2P, por causa das duas novas moléculas de prolina que trazia - tinha muito mais probabilidade de assumir a forma desejada de tulipa. Os pesquisadores injetaram as spikes de 2P em camundongos e descobriram que os animais podiam facilmente combater infecções do coronavírus MERS.

A equipe registrou uma patente para sua spike modificada, mas o mundo deu pouca atenção ao invento. A MERS, embora mortal, não é muito contagiosa e provou ser uma ameaça relativamente menor: menos de 1 mil pessoas morreram de MERS desde a primeira vez em que ela apareceu entre os humanos.

Mas, no final de 2019, um novo coronavírus, o SARS-CoV-2, surgiu e começou a devastar o mundo. McLellan e seus colegas entraram em ação, projetando uma spike 2P exclusiva para o SARS-CoV-2. Em questão de dias, a Moderna usou essa informação para projetar uma vacina contra a covid-19, a qual trazia uma molécula genética chamada RNA com as instruções para fazer a spike 2P.

Outras empresas logo seguiram o exemplo, adotando spikes 2P para seus próprios projetos de vacinas e iniciando testes clínicos. Todas as três vacinas que foram autorizadas até agora nos Estados Unidos - Johnson & Johnson, Moderna e Pfizer-BioNTech - usam a spike 2P.

Outras fabricantes de vacinas também a estão usando. A Novavax teve resultados excelentes com a spike 2P em ensaios clínicos e espera-se que nas próximas semanas entre com um pedido de autorização de uso emergencial junto à Food and Drug Administration (FDA). A Sanofi também está testando uma vacina de spike 2P e deve concluir os testes clínicos ainda este ano.

Duas prolinas é bom, seis é melhor

A capacidade de McLellan de encontrar na estrutura das proteínas pistas que salvam vidas lhe rendeu profunda admiração no mundo das vacinas.

“Esse cara é um gênio”, disse Harry Kleanthous, diretor do programa da Fundação Bill e Melinda Gates. “Ele deveria se orgulhar dessa grande coisa que fez pela humanidade”.

Mas assim que McLellan e seus colegas entregaram a spike 2P às fabricantes de vacinas, ele voltou à proteína para uma análise mais detalhada. Se a troca de apenas duas prolinas melhorava uma vacina, ajustes adicionais certamente poderiam melhorá-la ainda mais.

“Fez sentido tentar fazer uma vacina melhor”, disse McLellan, que agora é professor associado da Universidade do Texas em Austin.

Em março, ele uniu forças com dois colegas biólogos da Universidade do Texas, Ilya Finkelstein e Jennifer Maynard. Seus três laboratórios criaram 100 novas spikes, cada uma delas com um bloco de construção alterado. Com financiamento da Fundação Gates, eles testaram cada um e depois combinaram as mudanças promissoras em novas spikes. Por fim, criaram uma única proteína que atendeu às suas aspirações.

O vencedor continha as duas prolinas na spike 2P, mais quatro prolinas adicionais encontradas em outras partes da proteína. McLellan chamou a nova spike de HexaPro, em homenagem ao seu total de seis prolinas.

A estrutura da HexaPro era ainda mais estável do que a 2P, descobriu a equipe. Também era resistente, mais capaz de resistir ao calor e a produtos químicos prejudiciais. McLellan esperava que seu design robusto a tornasse potente como vacina.

McLellan também esperava que as vacinas baseadas na HexaPro alcançassem mais regiões do mundo - especialmente os países de baixa e média renda, que até agora receberam apenas uma fração da distribuição total da primeira onda de vacinas.

“A parcela das vacinas que esses países receberam até agora é terrível”, disse McLellan.

Com esse objetivo, a Universidade do Texas estabeleceu um acordo de licenciamento para a HexaPro que permite que empresas e laboratórios em 80 países de baixa e média renda usem a proteína em suas vacinas sem pagar royalties.

Enquanto isso, Innes e seus colegas da PATH estavam procurando uma maneira de aumentar a produção de vacinas contra a covid-19. Queriam uma vacina que nações menos ricas pudessem fazer por conta própria.

Com uma ajudinha dos ovos

A produção da primeira onda de vacinas covid-19 autorizadas requer ingredientes especializados e caros. A vacina baseada em RNA da Moderna, por exemplo, precisa de blocos de construção genéticos chamados nucleotídeos, bem como um ácido graxo feito sob medida para formar uma bolha em torno deles. Esses ingredientes devem ser reunidos em fábricas criadas para esse fim.

O modo de produção das vacinas contra a gripe é um contraponto. Muitos países têm fábricas enormes para fazer vacinas baratas contra a gripe, com vírus da gripe injetados em ovos de galinha. Os ovos produzem uma abundância de novas cópias dos vírus. Os trabalhadores da fábrica então extraem os vírus, os enfraquecem ou matam e depois os colocam nas vacinas.

A equipe do PATH se perguntou se os cientistas poderiam fazer uma vacina covid-19 que pudesse ser cultivada a baixo custo em ovos de galinha. Dessa forma, as mesmas fábricas que fazem vacinas contra a gripe também podem fazer vacinas contra a covid-19.

Em Nova York, uma equipe de cientistas da Escola de Medicina Icahn no Mount Sinai sabia como fazer essa vacina, usando um vírus aviário chamado vírus da doença de Newcastle, que é inofensivo aos humanos.

Durante anos, os cientistas fizeram experiências com o vírus da doença de Newcastle para criar vacinas contra uma série de doenças. Para desenvolver uma vacina contra o Ebola, por exemplo, os pesquisadores adicionaram um gene do Ebola ao próprio conjunto de genes do vírus da doença de Newcastle.

Os cientistas então inseriram o vírus modificado em ovos de galinha. Por ser um vírus aviário, ele se multiplicou rapidamente nos ovos. E os pesquisadores ficaram com os vírus da doença de Newcastle revestidos com proteínas do Ebola.

No Mount Sinai, os pesquisadores decidiram fazer a mesma coisa, usando proteínas de spikes de coronavírus, em vez de proteínas de Ebola. Quando souberam da nova versão da HexaPro de McLellan, eles a adicionaram aos vírus da doença de Newcastle. Os vírus estavam cheios de proteínas de spikes, muitas das quais tinham a forma de pré-fusão desejada. Em uma homenagem ao vírus da doença de Newcastle e à spike HexaPro, eles a chamaram de NDV-HXP-S.

A PATH providenciou a produção de milhares de doses de NDV-HXP-S em uma fábrica vietnamita que normalmente fabrica vacinas contra a influenza em ovos de galinha. Em outubro, a fábrica enviou as vacinas a Nova York para serem testadas. Os pesquisadores do Mount Sinai descobriram que a NDV-HXP-S conferia proteção poderosa em camundongos e hamsters.

“Posso dizer honestamente que consigo proteger todos os hamsters, todos os ratos do mundo contra o SARS-CoV-2”, disse Peter Palese, o líder da pesquisa. “Mas o júri ainda não decidiu o que pode acontecer com os humanos”.

A potência da vacina trouxe um benefício extra: os pesquisadores precisaram de menos vírus para fazer uma dose eficaz. Um único ovo pode render de cinco a dez doses de NDV-HXP-S, em comparação com uma ou duas doses de vacinas contra a gripe.

“Estamos muito entusiasmados, porque achamos que é uma forma de fazer uma vacina barata”, disse Palese.

A PATH então conectou a equipe do Mount Sinai às fabricantes de vacinas contra a gripe. Em 15 de março, o Instituto de Vacinas e Biológicos Médicos do Vietnã anunciou o início de um ensaio clínico de NDV-HXP-S. Uma semana depois, a Organização Farmacêutica do Governo da Tailândia fez o mesmo. Em 26 de março, o Instituto Butantan do Brasil disse que pediria autorização para iniciar seus próprios ensaios clínicos de NDV-HXP-S.

Enquanto isso, a equipe do Mount Sinai também licenciou a vacina como spray intranasal para a fabricante mexicana de vacinas Avi-Mex. A empresa iniciará ensaios clínicos para verificar se a vacina é ainda mais potente nessa forma.

Para as nações envolvidas, a perspectiva de fazer as vacinas inteiramente por conta própria era um atrativo. “Esta produção de vacina é feita por tailandeses para o povo tailandês”, disse o ministro da saúde da Tailândia, Anutin Charnvirakul, no anúncio em Bangkok.

No Brasil, o Instituto Butantan alardeou sua versão da NDV-HXP-S como “a vacina brasileira”, que seria “produzida inteiramente no Brasil, sem depender de importações”.

Taylor, do Duke Global Health Innovation Center, mostrou empatia. “Posso entender por que isso seria realmente uma perspectiva bem atraente”, disse ela. “Esses países estão à mercê das cadeias de abastecimento globais”.

Madhavi Sunder, especialista em propriedade intelectual da Georgetown Law School, advertiu que a NDV-HXP-S não ajudaria imediatamente países como o Brasil, que lutam contra a atual onda de infecções por covid-19.

“Não estamos falando de 16 bilhões de doses em 2020”, disse ela.

A estratégia será importante para a produção de vacinas de longo prazo - não apenas para covid-19, mas para outras pandemias que podem ocorrer no futuro.

“Parece muito promissor”, disse ela.

Nesse ínterim, McLellan voltou à prancheta de desenho molecular para tentar fazer uma terceira versão de sua spike que seja ainda melhor do que a HexaPro.

“Realmente é um processo sem fim”, disse ele. “O número de permutações é quase infinito. Em algum ponto, você tem que parar e dizer: ‘Esta é a próxima geração’”. / Tradução de Renato Prelorentzou

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