Noel Celis/AFP
Noel Celis/AFP

O quebra-cabeças da origem da covid-19 começa a se formar

A hipótese de uma origem entre os morcegos parece a mais provável também para o Sars-CoV-2, mas trajetória do vírus do morcego até o ser humano não foi identificada

The Economist, O Estado de S.Paulo

08 de maio de 2020 | 12h00

Auric Goldfinger, vilão do romance batizado em seu nome, cita a James Bond um vívido aforismo de Chicago: “Se acontece uma vez, é o acaso; duas, coincidência; se acontece três vezes, trata-se de atividade inimiga”.

Até 2002, a ciência médica conhecia um punhado de formas de coronavírus que infectavam os humanos, e nenhuma delas provocava doença grave. Então, em 2002, um vírus hoje conhecido como Sars-CoV surgiu na província chinesa de Guangdong. A subsequente epidemia de síndrome respiratória aguda grave (SARS, em inglês) matou 774 pessoas em todo o mundo antes de ser controlada. Em 2012, outra doença nova, a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), anunciou a chegada do MERS-CoV, que ainda não foi eliminada, mesmo sem se disseminar com o mesmo alcance da Sars (com exceção de uma excursão à Coreia do Sul). Já são mais de 858 mortos até o momento, o mais recente óbito ocorrendo em 4 de fevereiro.

Na terceira vez, foi o Sars-CoV-2, agora responsável por 225.000 mortes decorrentes da covid-19. Tanto o Sars-CoV quanto o MERS-CoV são próximos dos tipos de coronavírus encontrados em morcegos. No caso do Sars-CoV, a narrativa aceita diz que o vírus se espalhou de morcegos em uma caverna na província de Yunnan para as civetas, que são vendidas nos mercados de Guangdong. No caso do MERS-CoV, o vírus se espalhou dos morcegos para os camelos. Agora, é transmitido habitualmente dos camelos para os humanos, o que o torna difícil de eliminar, mas só é contraído por pessoas em condição de extrema proximidade, o que o torna administrável.

Azar na terceira vez

A hipótese de uma origem entre os morcegos parece a mais provável também para o Sars-CoV-2. Mas ainda não identificamos a trajetória do vírus do morcego até o ser humano. Se, como no caso do MERS-CoV, o vírus ainda circula em algum tipo de reservatório animal, pode haver novas epidemias no futuro. Caso contrário, outros vírus certamente tentarão algo parecido. Peter Ben Embarek, especialista em zoonoses (doenças transmitidas dos animais para as pessoas) da Organização Mundial da Saúde, diz que esse tipo de contágio está se tornando mais comum conforme os humanos e os animais da pecuária invadem novas áreas onde ficam em contato mais frequente com animais silvestres. É importante compreender como ocorrem esses contágios para que possamos aprender a impedi-los.

Mas, para alguns, fica na consciência a possibilidade de atividade inimiga envolvendo algo menos impessoal do que um vírus. Com o advento da engenharia genética nos anos 1970, os teóricos das mais variadas conspirações apontaram para praticamente todas as novas doenças infecciosas (Aids, Ebola, MERS, doença de Lyme, Sars, Zika…) como resultado da interferência humana, possivelmente maligna.

As dinâmicas políticas da pandemia da covid-19 significam que, dessa vez, esse tipo de teoria parece ainda mais sedutor do que o habitual. A pandemia teve início na China, onde o governo se dedicou a acobertar o problema antes de adotar medidas que poderiam ter limitado sua disseminação. O maior estrago foi causado nos Estados Unidos, onde o número de mortos pela covid-19 já ultrapassa a quantidade de nomes no Memorial da Guerra do Vietnã, em Washington, DC.

Esses fatos teriam levado a acusações de um lado ao outro do Pacífico independentemente de qualquer outro detalhe. O que piora a situação é a suspeita de alguns segundo a qual o Sars-CoV-2 poderia de alguma forma estar ligado à pesquisa viral chinesa, e o fato de dizê-lo alterar a distribuição das responsabilidades.

Não há nada que corrobore essa acusação. Especialistas ocidentais dizem categoricamente que o sequenciamento do genoma do novo vírus - logo publicado de maneira precisa pelos cientistas chineses, com total abertura - não apresentava nenhum dos habituais indícios de manipulação genética. Mas o fato é que, em Wuhan, onde o surto da covid-19 foi descoberto, há um laboratório onde, no passado, cientistas fizeram tentativas deliberadas de tornar o coronavírus mais patogênico.

Pesquisas desse tipo são realizadas em laboratórios de todo o mundo. Para os defensores desses projetos, trata-se de uma maneira vital de estudar uma questão que a covid-19 trouxe cruelmente para o centro das atenções: como um vírus se transforma no tipo de coisa que dá início a uma pandemia? Parece quase certo que o fato de parte dessa pesquisa ter ocorrido no Instituto de Virologia de Wuhan (WIV) é apenas uma coincidência. Mas, na ausência de uma narrativa convincente e completa explicando a origem da doença, resta espaço para dúvidas.

Os 4% de diferença

A origem do vírus por trás da epidemia de Sars de 2003 - “Sars clássica”, como alguns virólogos passaram a chamá-la - foi revelada em grande parte pela pesquisadora Shi Zhengli, do WIV, a quem às vezes a mídia chinesa chama de “tia dos morcegos”. Ao longo dos anos ela e sua equipe visitaram sítios remotos em todo o país na busca por um parente próximo do SARS-CoV nos morcegos ou no seu guano. Encontraram um em uma caverna cheia de morcegos-de-ferradura em Yunnan.

É na coleta de genomas virais reunidos durante esses estudos que os cientistas identificaram agora o vírus de morcego mais semelhante ao Sars-CoV-2. Uma cepa chamada RaTG13 coletada na mesma caverna de Yunnan compartilha 96% de sua sequência genética com o novo vírus. O RaTG13 não é o ancestral do nosso vírus, e sim algo mais parecido com um primo. O virólogo Edward Holmes, da Universidade de Sydney, estima que os 4% de diferença entre os dois representem pelo menos 20 anos (provavelmente algo mais perto de 50 anos) de divergência evolutiva a partir de um ancestral em comum.

Ainda que, em teoria, os morcegos possam ter transmitido um vírus descendente desse ancestral diretamente para os humanos, os especialistas consideram essa hipótese pouco provável. O vírus dos morcegos tem uma diferença específica em relação ao Sars-CoV-2. No caso do Sars-CoV-2, a proteína protuberante na superfície da partícula viral apresenta um domínio de ligação ao receptor (RBD) particularmente capaz de se ligar a uma molécula na superfície da célula humana infectada pelo vírus. O RBD no coronavírus dos morcegos não é o mesmo.

Um estudo recente indica que o Sars-CoV-2 seria produto de uma recombinação genômica natural. Diferentes tipos de coronavírus infectando o mesmo hospedeiro se mostram dispostos a trocar partes do seu genoma entre si. Se um vírus d morcego semelhante ao RaTG13 chegasse a um animal já infectado com um coronavírus equipado com um RBD mais adequado para infectar humanos, é possível pensar no surgimento de um vírus de morcego com RBD melhor sintonizado aos humanos. É isso que o Sars-CoV-2 aparenta ser.

No início, muitos imaginaram que o hospedeiro intermediário seria provavelmente uma espécie vendida no Mercado de Carnes e Peixes Huanan, em Wuhan, lugar onde criaturas de todo tipo, de cães-guaxinins a furões-texugos, espécies de todo o mundo, são mantidas juntas em precárias condições de higiene. Muitos dos primeiros casos da covid-19 foram associados a esse mercado. Jonathan Epstein, vice-presidente de ciências da organização EcoHealth Alliance, diz que das 585 amostras recolhidas em diferentes superfícies de todo o mercado, cerca de 33 tiveram resultado positivo para a presença do Sars-CoV-2. Todos vieram de uma área conhecida pela venda de animais silvestres. São evidências circunstanciais bastante sólidas.

O primeiro animal a atrair suspeitas foi o pangolim. Um tipo de coronavírus encontrado nos pangolins apresenta um RBD essencialmente idêntico ao do Sars-CoV-2, indicando que este poderia ser o vírus com o qual o vírus do morcego se recombinou a caminho de se transformar no Sars-CoV-2. Os pangolins são usados na medicina tradicional e, embora a espécie esteja ameaçada, é possível encontrá-los nos cardápios. Aparentemente, não há registro do seu comércio no mercado Huanan. Mas, levando em consideração que esse comércio seria ilegal, e que registros desse tipo pareceriam agora um flagrante de crime, não surpreende que a papelada não tenha sido encontrada.

O fato de os pangolins serem conhecidos hospedeiros do vírus a partir do qual o Sars-CoV-2 poderia ter incorporado seu RBD compatível com os humanos é certamente sugestivo. Mas uma série de outros animais podem ser hospedeiros de tipos parecidos de vírus; os cientistas ainda não tiveram tempo de analisar todos de acordo com esse critério. O RBD no Sars-CoV-2 não é útil apenas para atacar as células de humanos e, teoricamente, de pangolins: o mecanismo fornece acesso a células semelhantes em outras espécies. Nas semanas mais recentes, vimos que o Sars-CoV-2 passou dos humanos para gatos domésticos e até para um tigre. Há evidências indicando que ele seria transmissível entre os gatos, o que tornaria possível que tenham sido os intermediários — mas ainda não há evidências de um contágio humano a partir de um gato.

A ideia do mercado enquanto local da infecção humana que deu início ao surto em Wuhan segue forte; um mercado em Guangdong é considerado o responsável pela disseminação da Sars. Mas, na ausência de um intermediário conhecido, as evidências são todas circunstanciais. Ainda que muitos dos primeiros casos entre humanos tenham sido ligados ao mercado, muitos outros não o foram. Pode ser que haja um elo ainda desconhecido entre essas pessoas e o mercado. Mas não se pode saber ao certo.

Por onde começar?

Os genomas virais encontrados nos primeiros pacientes são tão semelhantes a ponto de indicar convincentemente que o vírus teria saltado uma só vez de um hospedeiro intermediário para as pessoas. Estimativas com base no ritmo de divergência dos genomas determinam que essa transferência poderia ter ocorrido já em outubro de 2019. Se isso for correto, certamente teria havido infecções que não foram graves, ou não chegaram aos hospitais, ou não foram identificadas como incomuns, até que os primeiros casos oficiais fossem observados em no início de dezembro. Esses primeiros casos podem ter ocorrido em outro lugar.

Ian Lipkin, diretor do Centro de Infecções e Imunidade da Universidade Columbia, em Nova York, está trabalhando com pesquisadores chineses para testar amostras de sangue recolhidas no fim do ano passado a partir de pacientes com pneumonia de toda a China, para verificar se há indícios de transmissão do vírus de alguma outra parte da China para Wuhan. Se houver, talvez o vírus tenha chegado ao mercado Huanan em um hospedeiro humano, e não em um animal enjaulado. O mercado é popular entre os visitantes e os moradores locais, e fica perto do terminal ferroviário de Hankou, um dos pólos da rede ferroviária de alta velocidade da China.

Pesquisas mais aprofundadas podem determinar com mais clareza quando, como e onde o vírus chegou às pessoas. Há espaço para uma caça muito mais ampla aos vírus em uma ampla gama de possíveis espécies intermediárias. Se fosse possível entrevistar aqueles que adoeceram nos primeiros casos da covid-19, essa amostragem genética poderia ser mais direcionada, diz o Dr Embarek, e, com um pouco de sorte, poderíamos chegar a essa origem. Mas ele acrescenta que o tempo necessário para tanto “pode ser breve, ou pode ser extremamente longo”.

Se descobrirmos que a origem foi outra, a identificação do novo vírus durante os estágios iniciais da epidemia de Wuhan pode ser mérito da concentração de virólogos na cidade — uma experiência que certamente é investida agora no sequenciamento de mais tipos de vírus vindos de outras fontes. Mas até que um relato satisfatório de uma transmissão natural seja encontrado, essa mesma concentração de experiência, no WIV e em outro centro de pesquisas local, o Centro para o Controle e Prevenção de Doenças de Wuhan, seguirá despertando suspeitas.

Em 2017, o WIV abriu o primeiro laboratório de biossegurança nível 4 (BSL-4) na China — o tipo de instalação de confinamento no qual se trabalha com os patógenos mais perigosos. Boa parte da pesquisa da Dra. Shi posterior à SARS teve como objetivo entender o potencial de transmissão para a população humana de um vírus que ainda circula entre os morcegos. Em um experimento, ela e Ge Xingyi, também do WIV, em colaboração com cientistas americanos e italianos, exploraram o potencial de causar doenças do coronavírus SHC014-CoV, encontrado nos morcegos, ao recombinar seu genoma com o de um coronavírus que afeta os ratos. O boletim do WIV de novembro de 2015 informou que o vírus resultante poderia “se replicar de maneira eficiente nas células primárias das vias aéreas humanas, alcançando resultados in vitro equivalentes ao de cepas epidêmicas do Sars-CoV”. No início de abril esse boletim e todos os demais foram removidos do site do instituto.

Esse trabalho, que teve seus resultados publicados também na Nature Medicine, demonstrou que o salto do Sars-CoV dos morcegos para os humanos não foi um acidente inesperado; outros tipos de coronavírus dos morcegos poderiam fazer algo semelhante. É uma informação útil. Mas conferir poderes adicionais aos patógenos e potenciais patógenos para compreender do que seriam capazes é um empreendimento controvertido. Os defensores desses experimentos de “ganho de função” insistem que esses têm usos importantes, como a compreensão da resistência a medicamentos e os truques usados pelos vírus para enganar o sistema imunológico. Também trazem riscos óbvios: as técnicas dos quais dependem podem ser usadas de maneira abusiva; seus produtos podem vazar. A criação de uma cepa incrementada da gripe aviária em 2011 na tentativa de compreender a virulência peculiar da cepa responsável pela pandemia de 1918-19 deixou muitos alarmados. Os Estados Unidos interromperam o trabalho de ganho de função durante anos.

Filippa Lentzos, que estuda biomedicina e segurança na King’s College, em Londres, diz que a possibilidade de a Sars-CoV-2 ter uma origem ligada a pesquisas legítimas é amplamente debatida entre os profissionais de biossegurança. Entre as possibilidades comentadas estão o vazamento de material de algum laboratório e também a infecção acidental de um ser humano durante o trabalho, seja em laboratório ou em campo.

Já ocorreram vazamentos de laboratórios, mesmo do tipo BSL-4.O mais recente caso conhecido de varíola no mundo foi causado por um vazamento em um laboratório britânico em 1978. Um surto de doença da mão-pé-boca em 2007 teve origem semelhante. Nos EUA ocorreram liberações acidentais e manuseio inadequado envolvendo Ebola e de uma cepa mortífera da gripe aviária, de um laboratório com nível de isolamento mais baixo. Na China, funcionários de laboratório parecem ter sido infectados com a Sars e a transmitido para contatos do mundo exterior em pelo menos duas ocasiões.

Experimentos perigosos

Sem dúvida, os vazamentos ocorrem também nas instalações de biossegurança mais baixa. Mas é impossível saber em que grau isso ocorre, em parte porque as pessoas se preocupam menos com tais situações. E, como em outras partes dessa narrativa, o desconhecido é uma lâmina de microscópio na qual a especulação se desenvolve. Essa pode ser parte da razão do interesse em um laboratório do Centro para o Controle e Prevenção de Doenças de Wuhan. Um rascunho publicado no site ResearchGate por dois cientistas chineses e subsequentemente removido indicava que o trabalho realizado na instalação seria preocupante. Diz-se que o laboratório abrigaria animais—um estudo incluía centenas de morcegos das províncias de Hubei e Zhejiang — e se especializava na coleta de patógenos.

Richard Pilch, que trabalha com não-proliferação de armas químicas e biológicas no Instituto de Estudos Internacionais Middlebury, na Califórnia, diz que há uma característica do vírus que poderia ter se originado durante “experimentos de transmissão” nos quais os patógenos são transmitidos entre hospedeiros para o estudo da sua capacidade de disseminação. É o “local de clivagem polibásico”, que pode afetar a capacidade de contágio. O Sars-CoV-2 tem um local desse tipo na sua proteína pontiaguda. Seus parentes mais próximos entre os coronavírus de morcego não o têm. Mas, ainda que exista a possibilidade de um local de clivagem ter surgido nesse tipo de transmissão, não há evidência de que isso tenha ocorrido nesse caso. Também é possível que tenha surgido naturalmente, conforme o vírus foi transmitido de hospedeiro para hospedeiro. O Dr Holmes, por sua vez, disse que “não há evidência de que o Sars-CoV-2… tenha surgido em um laboratório em Wuhan, na China". Ainda que outros tenham especulado a respeito das coincidências e possibilidades, ninguém conseguiu contradizer essa afirmação até o momento.

Muitos cientistas acreditam que, com tantos biólogos caçando ativamente os vírus de morcegos, e as pesquisas de ganho de função se tornando mais comuns, o mundo está diante de um risco cada vez maior de uma pandemia nascida de um laboratório. “Uma de minhas grandes esperanças ao fim dessa pandemia é ver o mundo enfrentar esse problema — é algo que realmente me preocupa", diz o Dr. Pilch. Atualmente há cerca de 70 instalações de biossegurança do tipo BSL-4 em 30 países. Planeja-se a construção de mais instalações dessa categoria.

Mas, novamente, é necessário pensar no desconhecido. Todos os anos há milhares de casos fatais de doenças respiratórias em todo o mundo cuja causa é misteriosa. Algumas podem ser resultado de zoonoses não identificadas. É necessário dar atenção à questão desse possível elo e do número dessas mortes. Para tanto, são necessários laboratórios. É necessário também um grau de cooperação aberta que os EUA estão agora enfraquecendo com suas acusações e recusa em oferecer financiamento, e que a China tentou suprimir nas origens. Essa supressão em nada ajudou o país. Ao contrário: ao fomentar a especulação, seu resultado pode ter sido negativo. / TRADUÇÃO DE AUGUSTO CALIL

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