Uma célula em trilhões

Entender as origens anárquicas do câncer ajuda no diagnóstico precoce; e isso salva vidas

The Economist

24 Setembro 2017 | 03h00

A professora Diane Milley lembra que a coisa começou com uma tossinha seca, pouco antes do fim do ano letivo, no verão de 2013. Como se considerava uma mulher saudável — corria três vezes por semana e frequentava uma academia de ginástica —, não achou que fosse motivo para preocupação. Moradora da cidadezinha de Bradford, no Estado de Massachusetts, nos EUA, ela consultou um médico, que receitou um antibiótico. A tosse não foi embora, por isso ele pediu uma radiografia do tórax, que revelou a presença de nódulos no pulmão. Milley se submeteu a uma broncoscopia para retirar uma amostra do tecido. Ao acordar da anestesia, ouviu dois integrantes da equipe médica conversando. Um deles disse: “É maligno”. Ela tinha um câncer de pulmão em estágio avançado.

O corpo de Milley, como o de todos os seres humanos, contém dezenas de trilhões de cópias de seu genoma. Em tese, todas essas cópias deveriam ser mais ou menos iguais. Na prática, com o passar dos anos, elas acumulam danos diversos. O próprio oxigênio que impulsiona o metabolismo celular danifica o DNA em que os genes são armazenados; danos também são produzidos pela radiação naturalmente presente no meio ambiente e pela exposição a inúmeros carcinógenos de baixa potência; isso para não falar na luz do sol e nas infecções virais; ou nos hábitos alimentares e nas drogas recreacionais, notadamente o álcool e o tabaco (de que Milley não fazia uso).

Na imensa maioria dos casos, esses danos são rapidamente revertidos por enzimas de reparo do DNA; a cada mil mutações, menos de uma escapa à correção. Muitas dessas modificações fazem pouca ou nenhuma diferença. Algumas terão consequências para a célula em questão, dificultando ou impedindo que ela desempenhe suas funções. Mas, para o organismo como um todo, perder a contribuição de uma única célula não significa nada.

Há alguns genes, porém, em que os danos não corrigidos podem ter consequências graves. Isso vale principalmente para os que controlam o crescimento celular, como o HER2, que orienta a célula a produzir uma proteína chamada receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2. Trata-se de uma proteína que, ao identificar a presença de determinado hormônio, manda que a célula se divida. As mutações desse gene podem levar as células a se proliferar sem que haja necessidade. Ao fazê-lo, elas produzem “células filhas” que terão a mesma mutação do HER2 e, portanto, comportamento igual ao seu.

Entre os cerca de 20 mil genes do genoma, há dezenas que, como o HER2, podem começar a produzir divisão celular indesejada ao sofrerem mutações. Para prevenir esse tipo de problema, o organismo dispõe de vários genes supressores de tumores, cuja função é garantir que as células assim danificadas sejam “desligadas”. O mais conhecido deles é o responsável pela codificação da proteína P53, que impede a célula de se reproduzir caso seu DNA esteja danificado. O problema é que esses genes supressores de tumores também estão sujeitos a mutações.

Loteria maligna. À medida que as mutações genéticas se acumulam, a tendência é que surja, entre os trilhões de células do corpo, pelo menos uma que, com cinco ou seis mutações em genes fundamentais, comece a se multiplicar sem parar. Tal tendência não é igual para todo mundo. O genoma de algumas pessoas contém peculiaridades que as torna mais suscetíveis ao fenômeno. Considere-se os genes BRCA1 e BRCA2, responsáveis pela codificação de proteínas que reparam o DNA: os indivíduos que herdam versões danificadas de um desses genes correm maior risco de desenvolver neoplasias malignas (em particular, câncer de mama e de ovário), pois, com uma função crucial já comprometida, passa a ser menor o número de mutações necessárias para o surgimento de um tumor.

Depois de ter dado início a seu crescimento desgovernado, um câncer tende a acumular mais e mais mutações: o Projeto Genoma do Câncer, que o Sanger Institute desenvolve em Cambridge, na Inglaterra, verificou que há tumores com apenas dez mutações e outros com algumas centenas delas. Apesar de todas as células de um câncer descenderem de uma mesma célula-matriz, elas vão se tornando progressivamente diferentes com o passar do tempo. Algumas se desligam do tumor original, dando origem a novas neoplasias em outras partes do organismo. Em geral, o sistema imunológico percebe que há algo de errado e tenta combater o câncer e conter sua disseminação. Às vezes, é bem-sucedido e consegue impedir o crescimento do tumor, ou mesmo aniquilá-lo. Outras vezes não tem tanta sorte.

Quando o câncer de Milley foi diagnosticado, tudo que poderia ter dado errado tinha dado errado: o tumor se espalhara pelo pulmão e por outras partes do corpo. As perspectivas da professora seriam bem melhores se o câncer tivesse sido detectado antes. No caso das neoplasias de pulmão, porém, assim como no de muitas outras formas da doença, os sintomas só costumam aparecer quando o tumor se encontra em estágio avançado de desenvolvimento. Se os médicos tivessem como diagnosticar, com considerável grau de confiança, esses tumores precocemente, muitas vidas poderiam ser salvas.

Em alguns países ricos, certos tipos de câncer — como os de mama, próstata e colo do útero — são regularmente investigados antes do aparecimento de sintomas. Os cientistas vêm tentando aperfeiçoar suas ferramentas de diagnóstico, a fim de que um número maior de tipos de câncer possa ser detectado precocemente (e com maior grau de confiança). Para alguns, as pesquisas têm caráter terrivelmente pessoal. Billy Boyle, presidente da Owlstone Medical, pequena empresa de biotecnologia com sede em Cambridge, na Inglaterra, é um deles. Boyle perdeu a mulher, Kate, mãe de seus dois filhos pequenos, na manhã do Natal de 2014, em decorrência de um câncer de colo do útero que havia sido detectado tarde demais. Com um diagnóstico precoce, diz Boyle, 95% dos pacientes sobrevivem ao câncer colorretal. Mas só 6% resistem à doença quando o tumor chega ao quarto estágio — o mais avançado. Para muitos tumores, a detecção precoce é “nossa maior chance de aumentar a sobrevivência”, diz o pesquisador.

Boyle pretende detectar tumores examinando o hálito do paciente com um espectrômetro de mobilidade iônica — aparelho que faz substâncias químicas atravessarem um campo elétrico oscilante a fim de determinar seu peso. O ar que sai pela boca da pessoa contém ampla gama de moléculas orgânicas, que refletem o que se passa em seu metabolismo. Por afetarem o metabolismo, as neoplasias deveriam modificar o padrão dessas moléculas. Embora seja bastante pequeno — cabe num chip do tamanho de uma moeda — o sistema da Owlstone é extremamente sensível, sendo capaz de identificar moléculas no nível de algumas partes por bilhão. A tese é que, se um dia o sistema conseguir identificar as “digitais” moleculares associadas a determinados tumores, a doença poderá ser detectada muito mais cedo do que com os exames atuais.

Não é apenas na detecção precoce que o aprimoramento dos diagnósticos deve auxiliar. Também pode contribuir para revelar as fragilidades dos tumores. As drogas oncológicas atuam de diferentes maneiras. Em razão disso, embora sejam eficazes contra tumores que apresentam certo conjunto de mutações, deixam intactos aqueles que tiveram desenvolvimento diverso. Nos EUA, segundo Troy Cox, diretor-executivo da Foundation Medicine, empresa de diagnósticos com sede em Cambridge, no Estado de Massachusetts, os médicos atualmente podem lançar mão de “companion diagnostics”, isto é, exames que verificam se o câncer do paciente tende a ser suscetível a determinadas drogas, ou não, antes de se decidir pela utilização de 14 medicamentos. Em virtude de uma mutação presente em seu câncer de pulmão, a professora Milley, por exemplo, pôde ser tratada com uma droga que mirava essa proteína específica.

De acordo com a Foundation Medicine, hoje esses testes genéticos ajudam a planejar o tratamento de 50% a 60% dos tumores sólidos. Novos medicamentos, novos insights sobre os mecanismos neoplásicos e novas tecnologias que permitam verificar a presença de mutações em vários genes ao mesmo tempo tornarão esse tipo de diagnóstico ainda mais informativo num futuro próximo. Muitos, incluindo a principal assessora para a área de saúde do governo britânico, Sally Davies, querem que os testes genéticos se tornem procedimento de rotina para os pacientes oncológicos. A Foundation Medicine e sua concorrente ThermoFisher, com sede em Waltham, também em Massachusetts, esperam ajudar nisso com a produção em larga escala de chips de DNA para cada gene de interesse. A detecção de algumas dessas mutações ajudará os médicos a escolher as melhores drogas para combater o câncer deste ou daquele paciente; no caso de outras, será possível saber como o tumor tende a se desenvolver. Os testes também identificarão mutações para as quais ainda não há medicamentos aprovados, mas que poderiam ser tratadas com drogas em fase de ensaio clínico.

David Hyman, do Memorial Sloan Kettering Cancer Centre, de Nova York, coordenou um ensaio clínico com um medicamento experimental, o larotrectinib, desenvolvido para tratar tumores em que um gene chamado NTRK1 apresenta uma mutação específica. Como essa mutação é encontrada em menos de 1% dos pacientes oncológicos, recrutar pessoas para participar do ensaio foi um “esforço hercúleo”, conta ele. Mas valeu a pena. A droga foi testada em 50 pacientes com 17 tipos diferentes de câncer. Publicados em junho, os resultados do estudo mostram que 78% dos pacientes, com 12 tumores diferentes, responderam positivamente ao medicamento.

Além de auxiliar na escolha das drogas mais eficazes, os testes genéticos começam a fornecer informações sobre os riscos oferecidos por tumores individuais e seu prognóstico — algo bastante útil para que os médicos possam decidir se determinado paciente precisa realmente ser submetido a tratamento. O MammaPrint, teste desenvolvido pela Agendia, de Amsterdã, analisa a atividade de alguns genes em neoplasias de mama em estágio inicial. Se o teste fosse aplicado rotineiramente a mulheres com câncer de mama em estágio inicial, seria possível saber quais delas poderiam ser dispensadas de fazer quimioterapia após a cirurgia (estudo recente indica que 58% das pacientes se encaixam na situação). A Myriad Genetics, de Salt Lake City, no Estado de Utah, desenvolveu teste semelhante para o câncer de próstata. Estudo recente indica que indivíduos que herdaram uma mutação no gene supressor tumoral P53 fariam bem em se submeter a ressonâncias magnéticas de corpo inteiro, pois o risco para suas células desprotegidas é elevado.

Os testes genéticos normalmente exigem a coleta de células cancerígenas por meio de biópsias. Essas biópsias são procedimentos invasivos, de modo geral executados uma única vez no curso da doença. O problema é que os tumores são formações a um só tempo heterogêneas e instáveis; pode haver diferenças em seu tecido, ou elas podem surgir à medida que ele se desenvolve.

Graças a uma técnica conhecida como “biópsia líquida”, feita por meio de coleta de sangue, agora essa dificuldade é contornável. Como as neoplasias malignas lançam DNA na corrente sanguínea, é possível examinar esses fragmentos de DNA em busca de mutações. A realização, a intervalos regulares, desse tipo de teste seria uma maneira de acompanhar as mutações de um câncer. Recentemente, o Institute for Cancer Research, de Londres, mostrou ser possível utilizar uma biópsia líquida para determinar quais pacientes tendem a se beneficiar de um novo tipo de medicamento, o inibidor de PARP. O exame permitiu que os pesquisadores verificassem, em curto intervalo de tempo — entre quatro e oito semanas —, se a droga estava tendo efeitos positivos. As biópsias líquidas também são uma tecnologia promissora quando se trata de monitorar o ressurgimento de tumores em pacientes que concluíram com sucesso o tratamento. Mark Roschewski, pesquisador do National Cancer Institute (NCI), dos EUA, acredita que a tecnologia tem potencial para oferecer resultados “muito mais precisos que os exames de imagem”.

Biópsias otimizadas. Para as empresas que investem em seu desenvolvimento, a questão é saber se as biópsias líquidas também serão úteis na detecção precoce, mercado que Boyle tenta explorar com seus testes respiratórios. A Guardant Health, de Redwood City, na Califórnia, atualmente oferece aos pacientes uma biópsia líquida que traça o perfil genético do câncer. A companhia vem utilizando os dados coletados para determinar se a tecnologia é aplicável à detecção precoce. Helmy Eltoukhy, fundador e CEO da Guardant, diz que a empresa adota uma abordagem “agnóstica” em relação aos marcadores que busca no sangue: seus pesquisadores não estão atentos apenas ao DNA que os tumores lançam na corrente sanguínea; caso os dados indiquem que o RNA (parente do DNA) ou alguma proteína fornece pistas mais reveladoras da presença de um câncer, é aí que eles concentrarão seus esforços.

Todo teste diagnóstico precisa superar dois obstáculos. Tem que ser sensível o bastante para acusar corretamente a presença de um tumor maligno e, ao mesmo tempo, suficientemente específico para não identificar sinais da doença quando ela não está de fato presente. Quanto mais comum é um exame, maior a importância dessa segunda exigência: os falsos positivos são problema constante para exames tradicionais, como a mamografia e o PSA, utilizado na detecção do câncer de próstata. (É por isso, aliás, que o PSA, embora comum nos EUA, é pouco utilizado na Europa.)

No caso das biópsias líquidas, o desafio será detectar, contra um pano de fundo barulhento e confuso, sinais que indicam a presença de um câncer específico. O diretor do departamento de prevenção ao câncer do NCI, Barry Kramer, adverte que o mesmo marcador pode ter funções diversas em órgãos diferentes. Ele conta que um programa voltado para a detecção de neuroblastomas em crianças pequenas foi interrompido por estar acusando número excessivo de tumores que não mereciam cuidados médicos e cujo tratamento não tinha impacto na taxa de mortalidade. Segundo Eltoukhy, a especificidade é o calcanhar de Aquiles da detecção precoce. Outros pesquisadores duvidam que as biópsias líquidas conseguirão ser suficientemente sensíveis para auxiliar na detecção precoce de tumores, uma vez que, em seu estágio inicial, as neoplasias malignas costumam liberar quantidades muito pequenas de DNA, quando não o fazem apenas ocasionalmente; é possível que outras moléculas se mostrem mais promissoras.

Isso não diminui o entusiasmo do setor de biotecnologia. A Grail, startup de biópsias líquidas do Vale do Silício, que resultou de um desdobramento da empresa de sequenciamento Illumina, recentemente captou US$ 900 milhões em investimentos. No começo do ano, a Guardant levantou US$ 360 milhões. E a Alphabet investiu US$ 65 milhões na startup Freenome, de San Francisco. A fim de verificar o potencial de detecção precoce de sua tecnologia, a Grail está realizando um ensaio clínico que deve contar com a participação de 120 mil mulheres, as quais passarão a realizar, além das mamografias de rotina, as biópsias líquidas da empresa.

A aplicação de biópsias líquidas em grandes contingentes populacionais dependerá do custo — atualmente muito elevado —, da sensibilidade e, sobretudo, da taxa de falsos positivos da tecnologia. A realização de exames e procedimentos desnecessários em razão de falsos positivos gera ansiedade e debilita os pacientes, além de custar caro para os sistemas de saúde. Apesar disso, alguns médicos, como o oncologista Luis Diaz, do Memorial Sloan Kettering, argumentam que o excesso de diagnósticos positivos faz parte do processo: “Ninguém aprende a andar de bicicleta sem levar alguns tombos”.

Os custos e as dificuldades das biópsias líquidas são alguns dos fatores que tornam promissoras as perspectivas da pequena Owlstone, de Boyle. Os metabólitos que seus testes respiratórios pretendem detectar não dependem de que o câncer tenha começado a lançar DNA na corrente sanguínea. O Serviço Nacional de Saúde (NHS) britânico está investindo US$ 1,5 milhão na realização de um ensaio clínico em que pacientes com suspeita de câncer de pulmão são submetidos ao teste respiratório da empresa, ao mesmo tempo em que realizam também os exames tradicionais. Em julho, a Owlstone anunciou a formação de parcerias com instituições acadêmicas para estudar o uso de biópsias respiratórias na detecção de tumores de bexiga, mama, rim, pâncreas, próstata, cérebro e cabeça e pescoço.

Não há dúvida de que, no futuro, as biópsias sanguíneas serão o principal instrumento utilizado no monitoramento e na determinação do perfil de cada câncer. No caso da detecção precoce, porém, outras tecnologias poderão prevalecer. Mais do que o volume de recursos investidos em seu desenvolvimento, a opção vencedora provavelmente será a que oferecer a melhor relação custo-benefício. Os sistemas de saúde favorecerão as tecnologias que puderem ser aplicadas em larga escala. A vantagem é que um número maior de tumores poderá ser curado com os métodos oncológicos mais básicos, mais tradicionais e mais eficientes./ TRADUÇÃO ALEXANDRE HUBNER

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