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Uso de imunoterapia contra o câncer avança, apesar de custos e limitações

Tratamento envolve usar o próprio sistema imunológico do paciente para atacar a doença. Já existem no País cinco drogas imunoterápicas; próximo passo, dizem especialistas, é facilitar o reconhecimento de quem terá melhores respostas a cada remédio

Fábio de Castro, O Estado de S.Paulo

17 Junho 2018 | 05h00

Um dos caminhos mais promissores para o tratamento do câncer utiliza o próprio sistema imunológico dos pacientes para destruir os tumores. Após sete anos da liberação das primeiras drogas no mundo, a imunoterapia inspira otimismo e avança nas clínicas, apesar do custo alto e da eficácia restrita.

Várias novas abordagens experimentais de tratamento - como a imunoterapia celular - estão obtendo resultados promissores, mas ainda permanecem bem distantes da clínica oncológica. Por outro lado, de acordo com os especialistas ouvidos pelo Estado, os tratamentos que se baseiam em drogas imunoterápicas já são aplicados rotineiramente nos consultórios. Cinco delas foram aprovadas no Brasil para diversos tipos de câncer, como melanoma, linfoma de Hodgkin e tumores de pulmão, bexiga e cabeça e pescoço. 

A maior parte dessas terapias envolve as drogas conhecidas como "bloqueadores de checkpoint". Basicamente, elas obstruem um receptor das células do sistema imunológico que é utilizado pelos tumores para se tornarem invisíveis às defesas do organismo.

"Há muito tempo já se imaginava que o sistema imunológico poderia atacar o câncer, especialmente alguns tipos de tumor mais 'visíveis' para ele, como o melanoma e o câncer de rim. Mas os medicamentos que existiam para isso tinham eficácia muito baixa. O que mudou radicalmente a maneira como enxergamos a imunoterapia para o câncer foi o lançamento das primeiras drogas bloqueadoras de checkpoint", disse o médico William William, diretor de oncologia clínica da Beneficência Portuguesa, em São Paulo.

As primeiras drogas imunoterápicas começaram a chegar ao mercado em 2011. Segundo William, com essa alternativa disponível, logo ficou evidente que imunoterapia se tornaria extremamente importante para o tratamento do câncer. 

"Mas a grande surpresa veio quando começamos a usá-las para outros tipos de tumor para os quais a imunoterapia não parecia tão promissora no início, como pulmão, bexiga e cabeça e pescoço. O câncer de pulmão ilustra bem essa evolução. Antes, a única alternativa para esse tipo de câncer era a quimioterapia. A imunoterapia chegou inicialmente como uma opção para os casos nos quais a quimioterapia havia falhado. Há cerca de um ano, as drogas imunoterápicas já começaram a ser utilizadas como uma estratégia inicial", explicou.

Uma das ressalvas é que os métodos que, mesmo sendo bem mais eficazes que as drogas imunoterápicas antigas, os bloqueadores de checkpoint, utilizados de forma isolada, funcionam para só 20% dos pacientes.

"Já ficou bem claro  que a maior parte dos pacientes não se beneficiam. No entanto, a imunoterapia tem uma enorme vantagem:  quando ela funciona, os benefícios são de longo prazo - ao contrário do que ocorre com a quimioterapia - e os efeitos colaterais são bem menores", explicou William.

De acordo com o médico Vladmir Cordeiro de Lima, do departamento de oncologia clínica do hospital AC Camargo, em São Paulo, o baixo número de potenciais beneficiados pela imunoterapia não impede que ela seja considerada uma revolução.

"De fato, temos um novo paradigma no tratamento do câncer e a imunoterapia é usada de forma rotineira nos consultórios. O potencial para cura existe, mas atualmente as drogas imunoterápicas realmente não funcionam para a maioria dos casos. Um dos grandes atrativos é que elas têm funcionado bem para doenças metastáticas e já começam a ser aplicadas em fases mais precoces do tratamento", disse Lima.

Segundo Lima, quando a imunoterapia funciona, a sobrevida dos pacientes pode chegar a ser três vezes maior. "É pouco, mas é muito melhor do que tínhamos antes", afirmou. 

Estratégia. Além da eficácia limitada, outro problema com as drogas imunoterápicas, segundo os especialistas, é o preço incrivelmente alto. Uma única caixa de pembrolizumab, por exemplo, que é um dos medicamentos aprovados no Brasil para melanoma em estágio avançado, custa cerca de R$ 18,8 mil. Um tratamento de um ano pode chegar a R$ 582 mil.

De acordo com os especialistas, os pacientes que conseguem a cobertura desses medicamentos nos planos de saúde são exceções pontuais, embora as operadoras de saúde já comecem a cobrir parcialmente os tratamentos com drogas imunoterápicas. 

Segundo Lima, o barateamento das tecnologias na área de saúde não  ocorre de forma tão rápida como ocorre com a informática, por exemplo. O oncologista Artur Katz, do Hospital Sírio Libanês, também não acredita que o preço cairá.

"Essas drogas são extraordinariamente caras no mundo todo e esse é um grande problema global. Infelizmente, não podemos ter acesso a elas pelo SUS. Dificilmente o preço cairá, porque quando uma novas geração de medicamentos é lançada, em vez da queda do preço, o que acontece é que a geração antiga fica obsoleta", explicou Katz.

Para William, o alto custo deve ser avaliado em relação à efetividade dessas drogas. "A relação custo-benefício precisa ser sempre levada em conta. Além disso, há muitos imunoterápicos sendo lançados e esperamos que a competição leve a uma redução de custos a longo prazo."

Os caminhos para superar o problema do preço - assim como as limitações da eficácia - dos imunoterápicos, segundo Lima e William, passam pelo aprimoramento das estratégias para identificar os pacientes que mais beneficiam das drogas imunoterápicas. "A relação custo-benefício vai melhorando conforme vamos identificando os pacientes que terão resultados melhores", disse William.

De acordo com o Lima, a cada dia os cientistas aprendem a identificar com mais precisão quem são os pacientes que mais se beneficiam dessas terapias - o que vai torná-las mais eficazes e personalizadas.  "Quando identificamos certas populações de células e a presença de certos marcadores, podemos utilizar estratégias mais focadas e específicas", disse.

O AC Camargo, por exemplo, já tratou cerca de 400 pacientes com imunoterapia nos últimos sete anos e, para aprimorar a identificação dos pacientes que mais se beneficiarão, está terminando a montagem de um novo Centro de Imunoterapia com cerca de 70 médicos de várias especialidades. O imunologista americano Kenneth Gollob, que lidera o Grupo de Pesquisa em Imunoterapia do AC Camargo, conta que o centro adquiriu duas máquinas de última geração, que chegarão ao Brasil em agosto e que permitirão estudar simultaneamente um grande número de tipos e subtipos de moléculas do sangue e dos tumores dos pacientes. 

"Com isso vamos poder identificar os marcadores  presentes em cada caso, que nos indicarão quais terapias terão mais chance de sucesso. O objetivo é direcionar a imunoterapia para os pacientes que mais terão benefício e também identificar novos alvos moleculares para o tratamento. Dessa maneira, vamos aumentar a abrangência dos tratamentos imunoterápicos", explicou Gollob.

Segundo Gollob, há várias razões para que alguns pacientes respondem à imunoterapia melhor do que os de outros. "A eficácia da imunoterapia depende muito dos marcadores genéticos presentes no tumor - esses marcadores são os alvos da droga imunoterápica e podem variar muito. Outro fator é o grau de mutação do tumor: os que têm mais mutações produzem mais antígenos e têm mais potencial para serem atacados pelo sistema imune. Por isso precisamos refinar o tratamento para cada paciente", explicou.

Aval recente. Além dessa estratégia de "personalização" da imunoterapia, outro caminho para aumentar sua eficácia é a combinação com a quimioterapia. Um exemplo do avanço nesse tipo de abordagem foi a aprovação pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), na segunda-feira, 11, do uso combinado de imunoterapia e quimioterapia para tratamento de câncer de pulmão avançado.

Em estudos clínicos publicados na revista científica New England Journal of Medicine, o uso combinado da quimioterapia com a droga inibidora de checkpoint pembrolizumabe - droga do laboratório Merck Sharp & Dohme (MSD) aprovada no Brasil para imunoterapia para câncer de pulmão em estágio avançado - reduziu em 51% os risco de morte de pacientes e diminuiu em 48% a chance de progressão da doença.

De acordo com Roger Miyake diretor médico da empresa farmacêutica Bristol-Myers Squibb (BMS), a combinação de tratamentos uma tendência cada vez mais importante."As drogas imunoterápicas que temos disponíveis podem ser combinadas com a quimioterapia, com a radioterapia e com a cirurgia, criando uma nova gama de abordagens para tratar diversos tipos de tumores", disse Miyake.

Segundo ele, em janeiro, duas drogas imunoterápicas da BMS receberam a primeira aprovação da Anvisa para o uso combinado de dois medicamentos do tipo. A empresa também foi a primeira no mundo a lançar uma droga imuno-oncológica moderna, em 2012 - o medicamento para melanoma metastático chegou ao Brarsil em 2016. De acordo com Miyake, o próprio aumento do uso clínico contribui para o avanço da imunoterapia. 

"A medicina evolui a partir de hipóteses. Quando um novo medicamento é lançado e começa a ser utilizado, começamos a vislumbrar novas possibilidades para ele. Cada vez mais, as drogas imunoterápicas são indicadas para novos tipos de tumores, em fases cada vez mais precoces da progressão da doença - o que aumenta o número de pessoas beneficiadas."

O oncologista Felipe Ades, do Grupo Oncoclínicas, afirma que além dos cinco medicamentos imunoterápicos aprovados para tratamento do câncer no Brasil, vários outros já estão em vias de aprovação. "Há várias outras drogas a caminho, além de novos alvos moleculares para essas drogas que já existem - o que aumentará sua abrangência", disse.

De acordo com Ades, o progresso da imunoterapia é mais rápido para alguns tipos de câncer. "Depende muito do tipo de doença. Em melanoma, houve um avanço fantástico, porque esse tipo de câncer tem muitas mutações e o alvo é mais fácil. Em alguns casos a taxa de resposta é de 40% , o que é excelente. Tudo depende também do organismo da pessoa. Quando ela possui mais receptores para os bloqueadores de checkpoint, a resposta é melhor", explicou Ades.

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'Minha sensação foi a de ganhar na loteria', diz paciente

Tratamento promissor que eliminou câncer de mama da americana Judy Perkins ainda é experimental e, apesar do excelente resultado, ainda está distante da realidade dos consultórios

Fábio de Castro, O Estado de S.Paulo

17 Junho 2018 | 05h00

Além das drogas imunoterápicas, já rotineiras, há outras abordagens que envolvem a imunoterapia celular. Em maio, um estudo publicado na revista Nature Medicine revelou que a americana Judy Perkins, com câncer de mama metastático, teve o tumor eliminado com um tratamento experimental com base na imunoterapia celular. 

A notícia foi comemorada por cientistas e oncologistas como um grande passo na revolução imunoterápica em andamento, mas ainda não há nada parecido que possa ser aplicado nos consultórios, em nenhum país do mundo. 

A própria Judy afirma que se sentiu uma exceção quando os médicos anunciaram, em 2016, que ela estava livre do câncer. "Minha sensação foi a de ganhar na loteria com esse tratamento. Tem sido maravilhoso voltar à vida. Mas sei que tive sorte", disse a americana ao Estado.

Segundo Judy, apesar do impacto mundial do resultado de seu tratamento, é preciso lembrar que ele é experimental e não funciona para todos. "Quando os resultados dos meus testes clínicos foram publicados, em maio, houve uma grande comoção sobre o tratamento que eu recebi. Mas duas amigas que conheci durante o processo - e que tiveram o mesmo tratamento - não tiveram a mesma sorte", contou. 

Uma de suas colegas de tratamento, Janice Satterfield, morreu ainda durante o procedimento. A outra, Cindy Krieg, morreu alguns meses depois da finalização da imunoterapia. "É duro ver minhas amigas morrerem. Eu fui uma exceção, o que dá uma sensação estranha, porque eu já estava me preparando para morrer", disse Judy.

Diagnosticada em 2003 com uma lesão pré-cancerosa, Judy conta que inicialmente não se preocupou muito. "Me disseram que era um câncer de mama em 'estágio zero'. Fiz uma mastectomia do lado esquerdo e achei que havia me livrado do problema. Mas em agosto de 2013, durante um auto-exame de rotina, percebi um caroço no local da mastectomia. Fui diagnosticada com um câncer de mama metastático em estágio 4. Foi um choque, eu afundei. Me disseram que eu poderia viver mais três anos. Eu tinha 47."

Logo após o diagnóstico, Judy descobriu que tinha um grande tumor no esterno e diversos outros nos gânglios linfáticos. "Eu passei por uma dúzia de terapias padrão. Quando fiz a quimioterapia, eu não tive grandes efeitos colaterais. Mas estava arrasada. Usei o tempo que me restava para viajar com a família. Fui conhecer o Grand Canyon e o Nepal", disse.

Mais tarde, Judy saiu em busca de um teste clínico de imunoterapia, porque ouvira falar de um paciente que foi tratado com sucesso de um glioblastoma - um tipo de câncer no cérebro. 

Ela não encontrou o teste, mas, em um seminário sobre direito relacionado a câncer de mama, conheceu uma pesquisadora da equipe de Steven Rosenberg, do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos. Rosemberg estava realizando testes clínicos de imunoterapia celular para câncer de mama. 

"Fui aceita no teste clínico e comecei a preparação em agosto de 2015. No outono, quando minhas células-T estavam sendo preparadas, o câncer se espalhou para o meu fígado. Nessa época, minha condição tinha se deteriorado consideravelmente. Em dezembro de 2015, comecei o tratamento imunoterápico", contou.

Judy conta que sempre sabia quando um tratamento estava funcionando ou não e, nesse caso, não foi diferente. "Dez dias após o início do tratamento, eu já podia sentir que o tumor no meu peito estava amolecendo e encolhendo. Quando voltei à Flórida, o tumor se dissolveu completamente. Então eu já sabia que o tratamento estava funcionando. Eu só não sabia se o efeito seria duradouro", disse. 

Após um novo exame em março de 2016, os médicos disseram a Judy que 60% dos tumores haviam desaparecido. 

"Embora fosse uma boa notícia, eu continuei preocupada, achando que os outros 40% iam continuar se espalhando e iam me matar. Os médicos, porém, estavam muito animados. Eles me explicaram que sempre que um paciente tem esse tipo de resposta o desdobramento mais típico é que eles se livrem do câncer. Foi assim mesmo. Em maio de 2016, os exames mostravam que o corpo estava limpo e eu estava curada. Eu permaneci assim desde então".

A imunoterapia celular utilizada por Judy é muito diferente das drogas imunoterápicas disponíveis nos consultórios. Os cientistas sequenciaram o DNA e o RNA de um de seus tumores e também de uma amostra de tecido normal, a fim de descobrir quais mutações eram exclusivas de seu câncer. Eles identificaram 62 mutações diferentes nas células tumorais da paciente.

Os cientistas, então, testaram diferentes células do sistema imunológico de Judy para descobrir quais delas eram capazes de reconhecer uma ou mais das proteínas com mutações. Elas reconheceram quatro das proteínas mutantes. Os cientistas então multiplicaram essas "super-células" e as injetaram de volta no organismo de Judy. Depois do tratamento, todos os tumores desapareceram. 

De acordo com o oncologista Artur Katz, do Hospital Sírio Libanês, apesar de toda a comoção em torno dos resultados, o caso de Judy é apenas um resultado preliminar de um estudo clínico ainda bem distante da realidade dos consultórios.

"É muito importante que essas pesquisas ocorram, mas esse resultado pertence muito mais à literatura científica do que à realidade clínica. O procedimento realizado parece muito promissor, mas também é bastante complexo, com reprodutibilidade limitada, porque é preciso identificar genes específicos alterados e construir células que reagem com esses antígenos. É algo que eventualmente poderá avançar, mas, hoje, essa descoberta não tem qualquer impacto na vida dos pacientes", explicou Katz.

Segundo ele, o mesmo grupo de Rosenberg - o autor do estudo publicado na Nature Medicine sobre o caso de Judy - publicou um trabalho sobre melanoma, na década de 1980, que parecia extraordinariamente promissor, mas depois foi completamente abandonado.

"Evidentemente, nós da comunidade médica e científica vemos esse tipo de estudo como algo muito positivo e ficamos muito felizes e esperançosos. Mas até que as tecnologias com células possam ser utilizadas de forma ampla, ainda teremos que esperar muito tempo", disse Katz. 

O médico explica que o sucesso do caso de Judy dependeu de determinadas mutações específicas. "Não é todo paciente que se presta a esse tipo de enfoque - ela tinha as mutações adequadas e por isso foi possível criar as células que reconheciam nessas mutações a presença de células inimigas. Também não sabemos como esse resultado se comportará em longo prazo."

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Júlia Marques, O Estado de S.Paulo

17 Junho 2018 | 05h00

Os exames de imagem da aposentada Clio Matzenbacher, de 65 anos, há tempos não brilham - e isso é bom. As “fotografias” do corpo, sem pontos coloridos, indicam que o câncer “adormeceu”. E a aposentada, ao contrário da doença, está mais ativa do que nunca. As boas notícias vêm após uma sequência de complicações: foram cinco cirurgias e vários ciclos de quimioterapia e radioterapia contra um câncer de pele que começou há nove anos como uma mancha nas costas. 

“Apareceu de uma hora para outra. Não dei muita bola, mas a mancha cresceu. Fiz a biópsia e, em menos de uma semana, fiquei sabendo que estava com melanoma (tipo agressivo de câncer de pele)”, lembra Clio. Ela passou por uma cirurgia, mas, cinco anos depois, os médicos descobriram uma alteração na axila. “Constataram que estava espalhando por vários órgãos.” 

Depois de tratamentos que não surtiram efeito, Clio foi incluída, em outubro de 2015, em um estudo clínico de uma droga imunoterápica em uma unidade hospitalar da Beneficência Portuguesa, em São Paulo. O remédio vem surtindo efeito desde então - os exames para monitorar a doença em todo o corpo não constatam atividade do câncer. “70% está resolvido. Qualquer hora vou estar livre.” 

Para Clio, além da chance de cura, a vantagem é ter de volta a qualidade de vida que perdeu com os tratamentos anteriores. “A quimioterapia te deixa para baixo, dá depressão, náusea. Agora, ninguém diz que estou doente. Em uma sexta fiz a aplicação (do imunoterápico) e no domingo participei de uma corrida”, diz ela, que vai de 14 em 14 dias ao hospital para receber o tratamento, que pode custar até R$ 30 mil por mês. No caso de Clio, a oferta foi incluída no plano de saúde sem custo extra. 

Crônica. Quem vê a dentista Luciana Fiorin, de 43 anos, mergulhando e pedalando também não imagina que há poucos anos ela mal conseguia sair de casa. Para ela, a imunoterapia surgiu quando o desânimo quase batia à porta. “Tenho sede de vida muito grande. Quero fazer tudo e fazer logo.” 

Luciana foi diagnosticada com um melanoma em 2012. Depois, os exames detectaram alterações em órgãos como fígado, ovário, baço e cérebro. Ela passou por químio e radioterapia e um tratamento agressivo que a impedia até de ter contato com a claridade. Quando o médico sugeriu o novo tratamento, ainda novo no Brasil, quis tentar. 

“Se acontecesse de crescer um milímetro, sairia fora do programa. Foram dois anos de tensão. Mas tudo ficou estável e algumas metástases, inclusive cerebral, diminuíram”, diz ela. Mãe de três meninos, Luciana aproveita a saúde para acompanhar a rotina dos filhos, trabalhar e viajar. “Para mim, a cura já é essa. Poder levar o câncer igual a uma doença crônica."

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