Alex Silva| Estadão
Resultados definitivos sobre a vacina chinesa Coronavac só sairão entre novembro e dezembro Alex Silva| Estadão

Resultados definitivos sobre a vacina chinesa Coronavac só sairão entre novembro e dezembro Alex Silva| Estadão

Vacina do Butantã é segura, mas dado sobre eficácia fica para o fim do ano

Segundo diretor do instituto, os resultados definitivos sobre a coronavac só sairão entre novembro e dezembro, o que deve atrasar a previsão de início da imunização ainda este ano

Fabiana Cambricoli , O Estado de S.Paulo

Atualizado

Resultados definitivos sobre a vacina chinesa Coronavac só sairão entre novembro e dezembro Alex Silva| Estadão

O governo de São Paulo anuncia nesta segunda-feira, 19, que a vacina Coronavac, desenvolvida pelo Instituto Butantã em parceria com a farmacêutica chinesa Sinovac, se mostrou segura também em testes com 9 mil voluntários brasileiros, reafirmando os resultados de pesquisa anterior com 50 mil participantes chineses. Os dados de eficácia, porém, devem ser divulgados somente entre novembro e dezembro, o que deve atrasar a previsão do governador João Doria (PSDB) de iniciar a imunização ainda neste ano.

De acordo com Dimas Covas, diretor do Butantã, os testes com os 13 mil voluntários não foram finalizados e a análise de eficácia ainda não pode ser feita. O pesquisador afirmou que foi concluída nesta semana só a primeira etapa do estudo, com 9 mil pessoas. Mesmo nesse grupo, nem todos tomaram as duas doses ainda, o que deve ocorrer até o fim do mês. “Já temos os dados de segurança dessa etapa, eles são muito parecidos com os chineses (estudo em que mais de 90% dos voluntários não tiveram eventos adversos).

"São esses dados que vou detalhar na segunda. Eficácia ainda não dá para falar porque temos de esperar as pessoas terem contato com o vírus. Pela minha impressão, acho que teremos dados conclusivos mais para o fim do ano, entre novembro e dezembro”, disse ao Estadão.

Eficácia da vacina

Covas explicou que as conclusões sobre eficácia dependem da ocorrência de um número mínimo de infecções por covid-19 entre os voluntários. Esse índice, definido por cálculos estatísticos, é necessário para que os pesquisadores comparem quantos dos contaminados estavam no grupo vacinado e quantos faziam parte do grupo que recebeu o placebo. Se o total no segundo grupo for significativamente superior ao do primeiro, haverá evidência de que a vacina foi capaz de proteger contra a covid.

No caso do estudo da Coronavac, o número mínimo para uma primeira análise é de 61 contaminados, o que, de acordo com o diretor do Butantã, ainda não foi atingido. “Esse é o número necessário para que possamos fazer a análise interina (tipo de avaliação feita antes da conclusão da pesquisa). Se com 61 casos não for possível demonstrar a eficácia, vamos esperar ter 151 casos. Aí certamente conseguiremos concluir.”

Com resultados de eficácia esperados somente para novembro ou dezembro, é improvável que o início da vacinação aconteça ainda em 2020 não só pelo tempo que falta para os testes serem concluídos, mas também pelo prazo para que a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) analise as informações e emita o registro do produto.

A análise da vacina

Embora o órgão tenha criado um novo fluxo de análise, que permite aos pesquisadores enviarem de forma contínua os dados da pesquisa assim que eles são produzidos, só informações das fases pré-clínicas (testes feitos em laboratório ou animais) da Coronavac já estão com a agência, como afirmou ao Estadão Gustavo Mendes, gerente geral de medicamentos da Anvisa. “Ainda não recebemos os dados de fase 1 e 2, por exemplo, mas alguns pesquisadores preferem enviar os dados de todas as fases clínicas de uma vez só”, afirmou.

Ele conta que, mesmo diante de um momento de emergência como o da pandemia, a análise dos estudos precisa seguir alguns trâmites e destaca que análises interinas nem sempre apresentam dados suficientes para a liberação do registro. “A grande questão da análise interina é que, dependendo do porcentual de voluntários infectados, ela pode não ter um poder estatístico para confirmar a eficácia. Para subsidiar registro, a análise interina precisa ter evidência muito robusta”, explica. 

Mendes destaca que o prazo máximo para a agência avaliar um pedido de registro de um medicamento ou vacina contra covid é menor do que o adotado para situações normais – dois meses, ante um ano. Mas a análise não é simples. “Um pedido de registro inclui aproximadamente 10 mil páginas de documentos. A gente avalia informações de eficácia e segurança, mas também de qualidade da produção. Precisamos emitir uma certificação para a fábrica na China que vai produzir as doses”, detalha.

Por causa da pandemia, a agência reviu suas regras também quanto à eficácia mínima exigida para a concessão do registro para a vacina. Geralmente, imunizantes só são aprovados se conferirem a partir de 70% de proteção. Para vacinas contra covid, a Anvisa já admite que poderá conceder a licença com 50%.

Caso a Coronavac seja aprovada, já há acordo entre o governo paulista e a farmacêutica chinesa para o fornecimento de 46 milhões de doses ainda este ano.

Presidente da Sociedade Brasileira de Imunologia, Ricardo Gazzinelli defende que haja um tempo maior de seguimento dos voluntários antes de ser solicitado o registro. “O ideal é que fossem pelo menos dez meses para medir eficácia”, afirma. /COLABOROU PALOMA COTES

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Na corrida pela vacina, centro de pesquisa do Emílio Ribas põe até diretor no atendimento

Esforço se repete entre outros profissionais, que cancelaram férias e trabalham até 14 horas por dia para atender o maior número possível de voluntários

Fabiana Cambricoli, O Estado de S.Paulo

18 de outubro de 2020 | 05h00

Na corrida pela vacina contra a covid-19, os 16 centros de estudo da coronavac espalhados pelo País estão sendo estimulados pelo Instituto Butantã a acelerar o recrutamento de voluntários. No Instituto de Infectologia Emílio Ribas, um dos hospitais que participa da pesquisa, foi montada uma força-tarefa para atingir o número esperado de participantes ainda neste mês.

A unidade, que iniciou a imunização de voluntários no final de julho, passou a funcionar também aos sábados no início de setembro. Na mesma época, a equipe que trabalha no estudo foi ampliada de 24 para 40 profissionais.

Até o diretor do Emílio Ribas, Luiz Carlos Pereira Júnior, entrou na escala para fazer triagem e consultas com os inscritos. “Particularmente, me motivei demais porque sou médico e não poderia me furtar em contribuir com o time nesse projeto que tem uma finalidade tão nobre. Após a perda de mais de um milhão de pessoas no mundo, sendo 150 mil brasileiros, ajudar a parar essa trágica estatística é o que nos dá todo esse entusiasmo, não só a mim, mas a toda a equipe”, disse Pereira Júnior.  Há seis semanas, o diretor, que também é infectologista, concilia as atividades administrativas nos dias úteis com o atendimento de voluntários nos fins de semana.

O esforço se repete entre outros profissionais, que cancelaram férias e trabalham até 14 horas por dia para atender o maior número possível de voluntários.

O Estadão esteve na sexta-feira, 16, no centro e acompanhou a rotina de pesquisadores e voluntários, desde o primeiro atendimento até a imunização de fato. De acordo com Ana Paula Rocha Veiga, infectologista e coordenadora do estudo de campo da coronavac no Emílio Ribas, a força-tarefa teve resultados. “Nos dois primeiros meses de atendimento, (julho e agosto), fizemos a imunização de 190 voluntários. Com a ampliação dos atendimentos em setembro, chegamos em 550 e agora estamos com 750 participantes com pelo menos uma dose tomada”, conta ela, entusiasmada. No Emílio Ribas, participarão mil voluntários. Somados todos os centros, serão 13 mil - metade receberá a vacina e a outra metade, placebo.

Só no Emílio, já são cerca de 3 mil inscritos interessados a participar. Nem todos, porém, cumprirão os requisitos ou terão disponibilidade para todas as etapas de seguimento, por isso a triagem é importante.

Além de Pereira Junior, Ana Paula também teve sua rotina bagunçada com o início dos estudos. Quando a direção do instituto a convidou para ser coordenadora de campo, ela estava no primeiro dia de férias. “Voltei das férias na hora pensando que agora é o momento de contribuir. Na maioria dos dias, fico aqui das 7h às 21h, bate o cansaço, mas não dá tempo de desanimar. Às vezes reclamo de esgotamento com a minha mãe, de 80 anos, e ela fala: vai lá que a gente precisa dessa vacina”, conta a médica.

O cansaço é justificável. O trabalho no centro é muito maior do que “apenas” o atendimento e imunização de voluntários. Cada participante inscrito, antes de tomar o imunizante ou o placebo, precisa passar por consulta médica, exames de sangue, de urina e PCR, para descartar uma infecção pelo coronavírus. Após o resultado dos testes, o participante é liberado para ser vacinado. Todos esses procedimentos são feitos na primeira visita ao centro.

Quatorze dias depois, o participante volta ao Emílio Ribas para tomar a segunda dose do imunizante ou placebo. Na ocasião, ele passa novamente por consulta e exames. Depois das duas visitas para a aplicação do produto, o paciente passa ainda por mais seis consultas presenciais mensais e acompanhamento semanal por telefone ou mensagem.

“A gente termina o atendimento às 19h e depois eu pego a lista de voluntários que preciso ligar ou mandar mensagem para checar se está tudo bem”, conta Ana Paula.

Sigilo

Tanto as doses da coronavac quanto as de placebo ficam guardadas na chamada sala secreta ou sala do sigilo. Somente duas enfermeiras têm acesso ao local. Elas são as responsáveis por liberar o produto para a profissional que fará a aplicação. Somente os trabalhadores dessa sala sabem quais doses são vacina e quais são placebo, mas não têm a informação de qual delas é fornecida para cada voluntário, já que a liberação da dose é feita mediante um código numérico do paciente discriminado em uma ficha em que seu nome não aparece.

Todos os demais profissionais e os próprios voluntários ficam, portanto, na condição “cega” do estudo, ou seja, não sabem se estão aplicando ou recebendo vacina ou placebo. O método é o mais recomendado para pesquisas clínicas, pois caso médicos ou pacientes tivessem essa informação, poderiam ter comportamentos influenciados, o que aumentaria o risco de resultados enviesados.

Na sala secreta, a temperatura não pode ser superior a 20ºC e as doses ficam em geladeiras com temperaturas entre 2ºC e 8ºC. Em um dos refrigeradores, estão as caixas com etiquetas vermelha, referentes às doses placebo. Nas embalagens com etiqueta verde, estão as doses da coronavac. Todas são tiradas da embalagem antes de serem entregues à profissional da aplicação.

Após receber a primeira dose, o participante ganha um diário em que deve anotar a temperatura dos dias seguintes e outros sintomas que possam aparecer, como dor, enjoo, inchaço no local da aplicação, entre outros. A primeira dose é sempre aplicada no braço direito. A segunda, no braço esquerdo. 

Entre os voluntários, a maior ansiedade é saber quando serão comunicados se tomaram placebo ou a vacina. “Me inscrevi porque queria ajudar na pesquisa, mas também porque tenho esperança de ter tomado a vacina verdadeira e ela ser efetiva. Trabalho como dentista e é arriscado porque a gente mexe com a boca das pessoas. Ficaria mais tranquila se estivesse protegida”, conta Elizabeth Paisana Yshay, de 50 anos, que já tomou as duas doses da coronavac ou placebo. 

A enfermeira Silvana Morais, de 53 anos, tomou a primeira dose nesta semana depois de ser estimulada por um colega médico a participar. “Ele me disse que era segura a vacina e me inscrevi por solidariedade. Quanto mais pessoas se dispuserem, mais rápido teremos uma vacina para todo mundo, inclusive no SUS”, defende ela.

Os voluntários serão acompanhados por um ano, mas caso os resultados de eficácia surjam antes disso e o registro do produto é obtido, mesmo os participantes que receberam placebo têm o direito de receber a vacina, conforme normas regulatórias éticas de estudos clínicos.

A infectologista Ana Paula conta que há voluntários que viajam do interior de São Paulo para colaborar. A abertura da agenda para atendimentos aos sábados teve como propósito receber justamente voluntários que, por compromissos de trabalho ou por morarem longe da capital, não poderiam comparecer durante a semana. 

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Vejo muita gente motivada. Há aqueles que perderam parentes e amigos e fazem disso razão para participar, para ajudar. Entre os voluntários e a nossa equipe, o poder da união frente a essa ameaça nova tem sido muito forte
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Entenda como será avaliada se vacina contra covid-19 tem eficácia

No caso de um possível imunizante contra o novo coronavírus, a Anvisa já assume que ele poderá ser aprovado se tiver eficácia de 50%; geralmente é exigida 70%

Fabiana Cambricoli, O Estado de S.Paulo

18 de outubro de 2020 | 05h00

Estudos clínicos de eficácia de uma vacina não avaliam somente se um imunizante é ou não eficaz, mas o tamanho dessa eficácia. Se esse índice é baixo, não costuma valer a pena, em termos epidemiológicos e financeiros, adotar o produto como estratégia de prevenção no âmbito da saúde coletiva.

Na maioria dos casos, as agências regulatórias, como a Anvisa, exigem 70% de eficácia de uma vacina para que ela recebe a licença. No caso de uma possível vacina contra a covid, já se assume que ela poderá ser aprovada no Brasil e em outros países se tiver eficácia mínima de 50%. Mas como esse índice é calculado?

Segundo especialistas, o indicador será descoberto a partir de cálculos que irão considerar o número de infectados por covid-19 nos dois grupos participantes do estudo clínico: aquele que tomou a vacina e o que tomou o placebo.

“Primeiro, verifica-se quantas infecções ocorreram em cada grupo e calcula-se a incidência correspondente no grupo total. Então, tem uma fórmula para calcular eficácia: é a incidência no grupo placebo menos a incidência no grupo vacinado dividido pela incidência no grupo placebo. O resultado é multiplicado por 100 para chegar ao índice percentual de eficácia”, explica Denise Garrett, vice-presidente do Instituto Sabin de Vacinas.

A explicação é uma simplificação dos cálculos feitos pelos pesquisadores, que utilizam programas estatísticos sofisticados para tais análises. Mas dando um exemplo em números: se os cientistas verificarem que no grupo placebo a incidência de covid foi 20% e, no grupo vacinado, foi de 10%, a conta seria 20 menos 10, e o resultado (10) seria dividido por 20, chegando ao índice de 0,5, que multiplicado por 100 chegaria a uma eficácia de 50%.

Claro que, na prática, muitos outros dados são considerados. Para que esse resultado tenha o chamado “poder estatístico”, é necessário haver um número mínimo de infectados para tornar a amostra confiável. Em outras palavras, se esses cálculos são feitos com um grupo muito pequeno de pessoas, há chance de os resultados encontrados serem fruto do acaso e não realmente do poder da vacina, por isso os cientistas dizem que as diferenças de incidência encontradas nos dois grupos precisam ser “estatisticamente significativas”.

No caso da coronavac, essa amostra mínima para uma primeira análise parcial é de 61 infectados, mas pode ser que a diferença encontrada nessa avaliação preliminar entre o grupo vacinado e placebo ainda não seja robusta o suficiente para comprovar a eficácia em definitivo. Aí parte-se para a segunda análise, em que a amostra mínima será de 151 infecções.

É por causa dessa necessidade de dados estatisticamente robustos que nem sempre uma análise de dados parciais é suficiente para comprovar eficácia e dar o registro a um produto. “Há chance de o índice de eficácia medido na primeira análise diminuir numa análise final. Aqui nos Estados Unidos, por exemplo, foi determinado que os pesquisadores de vacinas esperem dois meses após a aplicação da segunda dose para fazer qualquer pedido de registro, justamente para ter mais tempo de seguimento”, explica Denise.

As análises parciais, chamadas de interinas, são comuns em estudos clínicos, independentemente de pandemia. Mas em situações normais, elas costumam ser usadas apenas para confirmar a segurança do produto e chancelar a continuidade do estudo em novos voluntários. Somente em casos excepcionais, como o de doenças raras sem tratamento ou no contexto da pandemia de covid, essas análises podem gerar resultados com o objetivo de embasar um pedido de registro. 

Outros desfechos

As análises de eficácia em um estudo de vacina podem medir não só o quanto o produto foi capaz de reduzir o número de infecções, mas também outros resultados associados à prevenção da doença.

“O que exatamente vai ser medido depende do desenho do estudo. Os pesquisadores podem querer medir o número de infecções, mas podem também verificar se houve redução de mortalidade, se houve redução de casos graves. Pode ser que uma vacina não seja tão eficaz para impedir a contaminação, mas que seja capaz de reduzir as complicações causadas pelo vírus. Geralmente, um protocolo de pesquisa monitora vários desses desfechos”, explica Gustavo Mendes, gerente geral de medicamentos da Anvisa.

De acordo com informações do site Clinicaltrials.gov, portal do governo americano que reúne informações de ensaios clínicos, os dois desfechos primários que serão medidos no estudo da coronavac são a incidência de covid nos voluntários duas semanas após a aplicação das duas doses e a ocorrência de eventos adversos.

Mas a pesquisa prevê ainda monitorar outros sete desfechos secundários, entre eles a incidência de casos graves de covid, a incidência da doença com apenas uma dose do imunizante, a taxa de soroconversão (quando os anticorpos contra a doença passam a ser detectáveis por exames), entre outros.

A coronavac é hoje a vacina com pesquisas em estágio mais avançado no Brasil, com 9 mil dos 13 mil voluntários já imunizados. O imunizante desenvolvido por Oxford em parceria com a Astrazeneca está em etapa similar, com 6 mil dos 10 mil voluntários previstos já imunizados com ao menos uma dose, segundo informações da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), que coordena o braço nacional da pesquisa.

Estão em teste no Brasil ainda as vacinas da Pfizer e da Janssen. Esta última interrompeu os testes globais temporariamente para investigação de efeito colateral em um voluntário estrangeiro.

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